Las inmunoglobulinas son anticuerpos sintetizados por linfocitos B – células plasmáticas que pueden reconocer un amplio espectro de determinantes antigénicos específicos, constituyendo la base de la respuesta inmune humoral. La estructura única de la molécula de inmunoglobulina garantiza el gran repertorio de especificidades de los anticuerpos. Los productos de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) se derivan del plasma humano combinado de miles de donantes, lo que garantiza que el preparado de IGIV contenga una amplia diversidad de anticuerpos con toda la gama de regiones variables (de unión a antígenos) de anticuerpos en suero normal. Los anticuerpos inmunitarios son fundamentales para la terapia de reemplazo en el tratamiento de los trastornos de inmunodeficiencia primaria (EIP) y se han utilizado durante más de 25 años. La mayoría de los preparados de IGIV consisten en moléculas de inmunoglobulina (Ig)G intactas con una semivida de 3 semanas y con trazas de IgA, CD4 soluble, CD8, moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) y ciertas citocinas . Las subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) de los productos IGIG tienen una distribución similar a la que se encuentra en el plasma humano normal .
Las actividades funcionales de las moléculas de IgG, como el efecto bactericida mediado por el complemento, la neutralización viral, la inactivación de toxinas y la opsonización, son importantes para el desarrollo de una respuesta inmune efectiva contra una amplia gama de microorganismos y sus productos tóxicos. El fragmento Fc de la molécula de IgG es crítico para muchos de los efectos beneficiosos clínicos observados en la terapia con IGIV. La porción de IgG Fc de los anticuerpos inmunitarios les permite interactuar y señalar a través de los receptores Fcy en las células B y las células del sistema fagocítico y con las proteínas plasmáticas de unión a Fc, lo que es necesario para la activación del complemento y para la eliminación de microorganismos .
Los productos IGIV también pueden desencadenar potentes efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios en diferentes enfermedades. Los mecanismos implicados en los efectos inmunomoduladores de las infusiones de IGIV dependen de la interacción entre la porción Fc de IgG infundida con los receptores Fcy en la superficie de las células diana (macrófagos, células B, células asesinas naturales, células plasmáticas, eosinófilos, neutrófilos y plaquetas) o con las regiones variables de anticuerpos en el preparado . Estas interacciones con las células inmunitarias pueden regular hacia arriba o hacia abajo las respuestas inflamatorias e inmunitarias. La función inmunorreguladora de la IGIV explica los efectos beneficiosos observados en los síndromes asociados a la EIP, así como en los trastornos inflamatorios y autoinmunes. El bloqueo de los receptores Fcy en macrófagos es uno de los mecanismos implicados en el efecto beneficioso de la IGIV en citopenias mediadas por autoanticuerpos y en trastornos neurológicos inflamatorios , probablemente bloqueando el aclaramiento de las células diana opsonizadas o suprimiendo la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, respectivamente. Las inmunoglobulinas también pueden modular la respuesta inflamatoria al prevenir el daño tisular mediado por el complemento o la deposición de complejos inmunes que contienen C3b , o al modular la inducción de citoquinas antiinflamatorias y antagonistas de citoquinas como la interleucina (IL)-1β, el antagonista de los receptores de IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α. Otro mecanismo implicado en la función inmunomoduladora de la preparación de inmunoglobulina es el suministro de anticuerpos antiidiotípicos que pueden ejercer un efecto inmunorregulador sobre las células B y los autoanticuerpos. Otros efectos inmunomoduladores de la IGIV están relacionados con la regulación de la producción de citocinas de células T colaboradoras, de la apoptosis y de la expresión funcional de genes del sistema inmunitario .
Una fracción considerable del producto IGIV contiene autoanticuerpos naturales del isotipo IgG, que están presentes en el suero normal. Estos anticuerpos naturales auto-reactivos son capaces de interactuar con idiotipos (elementos serológicamente definidos de la región variable) de otros anticuerpos en la preparación de IGIV para formar dímeros con idiotipos complementarios (dímeros idiotipo–idiotipo), con receptores de antígenos y con moléculas que se cree que son esenciales para los efectos inmunorreguladores de la IGIV . La regulación descendente de los títulos de autoanticuerpos perjudiciales a través de redes idiotípicas y antiidiotípicas es uno de los mecanismos implicados en el efecto beneficioso de la IGIV en el tratamiento de pacientes altamente sensibilizados con anticuerpos anti–HLA, tanto antes como después del trasplante .
Las inmunodeficiencias primarias son un grupo heterogéneo de trastornos genéticos que afectan a distintos componentes del sistema inmunitario innato y adaptativo, como los macrófagos, las células asesinas naturales, las células dendríticas, los neutrófilos, las proteínas del sistema del complemento y los linfocitos B y T. En los últimos años, los grandes avances en la caracterización molecular y celular de la EIP han demostrado la complejidad de sus características genéticas (se han identificado más de 120 genes distintos) y clínicas (más de 150 formas diferentes de EIP) y han proporcionado nuevos conocimientos sobre el funcionamiento y el manejo de las enfermedades de origen inmunitario.
La terapia biológica ha innovado completamente el método de tratamiento de las enfermedades sistémicas crónicas, donde la alteración del sistema inmunitario es el principal mecanismo implicado en la patogénesis de la enfermedad. Los avances recientes en biotecnología han llevado al desarrollo de una nueva generación de inmunoglobulinas humanas, subcutáneas (Vivaglobina) e intravenosas (Flebogamma 5% de doble inactivación y filtración), para el tratamiento de la EIP. Las inmunoglobulinas administradas en monoterapia o en combinación con anticuerpos monoclonales (como anti-TNF-α o anti-CD20) y/u otros inmunomoduladores formarán, en el futuro, parte de la terapia estándar para trastornos inflamatorios e inmunológicos.