Le immunoglobuline sono anticorpi sintetizzati dai linfociti B – plasmacellule in grado di riconoscere un ampio spettro di determinanti antigenici specifici, che costituiscono la base della risposta immunitaria umorale. La struttura unica della molecola di immunoglobulina garantisce il vasto repertorio di specificità degli anticorpi. I prodotti a base di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) sono derivati dal plasma umano aggregato di migliaia di donatori, assicurando che il preparato IVIG contenga un’ampia diversità di repertorio anticorpale con l’intera gamma di regioni variabili (leganti l’antigene) di anticorpi nel siero normale. Gli anticorpi immunitari sono fondamentali per la terapia sostitutiva nel trattamento dei disturbi da immunodeficienza primaria (PID) e sono stati utilizzati per più di 25 anni. La maggior parte dei preparati IVIG sono costituiti da molecole di immunoglobuline intatte (Ig)G con un’emivita di 3 settimane e con tracce di molecole di IgA, CD4 solubile, CD8, antigene leucocitario umano (HLA) e alcune citochine . Le sottoclassi IgG (I1, I2, I3 e I4) nei prodotti IVIG hanno una distribuzione simile a quella trovata nel plasma umano normale .
Le attività funzionali delle molecole IgG, come l’effetto battericida mediato dal complemento, la neutralizzazione virale, l’inattivazione delle tossine e l’opsonizzazione, sono importanti per lo sviluppo di una risposta immunitaria efficace contro una vasta gamma di microrganismi e dei loro prodotti tossici. Il frammento Fc della molecola IgG è fondamentale per molti degli effetti benefici clinici osservati nella terapia IVIG. La porzione Fc IgG degli anticorpi immunitari consente loro di interagire e segnalare attraverso i recettori Fcy su cellule B e cellule del sistema fagocitico e con proteine plasmatiche leganti Fc, necessarie per l’attivazione del complemento e per la clearance dei microrganismi .
I prodotti IVIG possono anche innescare potenti effetti immunomodulatori e antinfiammatori in diverse malattie. I meccanismi coinvolti negli effetti immunomodulatori delle infusioni IVIG dipendono dall’interazione tra la porzione Fc di IgG infusa con i recettori Fcy sulla superficie delle cellule bersaglio (macrofagi, cellule B, cellule natural killer, plasmacellule, eosinofili, neutrofili e piastrine) o con le regioni variabili degli anticorpi nella preparazione . Queste interazioni con le cellule immunitarie possono up-regolare o down-regolare le risposte infiammatorie e immunitarie. La funzione immunoregolatoria di IVIG spiega gli effetti benefici osservati nelle sindromi associate alla PID, così come nei disturbi infiammatori e autoimmuni. Il blocco dei recettori Fcy sui macrofagi è un meccanismo implicato nell’effetto benefico di IVIG nelle citopenie mediate da autoanticorpi e nei disturbi neurologici infiammatori , probabilmente bloccando la clearance delle cellule bersaglio opsonizzate o sopprimendo rispettivamente la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente. Le immunoglobuline possono anche modulare la risposta infiammatoria prevenendo il danno tissutale mediato dal complemento o la deposizione di immunocomplessi contenenti C3b , o modulando l’induzione di citochine antinfiammatorie e antagonisti delle citochine come l’interleuchina (IL)-1β, l’antagonista del recettore IL-1 e il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α. Un altro meccanismo implicato nella funzione immunomodulante della preparazione di immunoglobuline è la fornitura di anticorpi anti-idiotipici che possono esercitare un effetto immunoregolatorio sulle cellule B e sugli autoanticorpi. Altri effetti immunomodulatori dell’IVIG sono legati alla regolazione della produzione di citochine delle cellule T helper, dell’apoptosi e dell’espressione funzionale dei geni del sistema immunitario .
Una frazione considerevole del prodotto IVIG contiene autoanticorpi naturali dell’isotipo IgG, che sono presenti nel siero normale. Questi anticorpi naturali auto-reattivi sono in grado di interagire con gli idiotipi (elementi sierologicamente definiti della regione variabile) di altri anticorpi nella preparazione di IVIG per formare dimeri con idiotipi complementari (idiotipo–idiotipo dimeri), con i recettori dell’antigene e con molecole che si ritiene siano essenziali per gli effetti immunoregolatori di IVIG . La down-regolazione dei titoli autoanticorpi deleteri attraverso reti idiotipiche-anti-idiotipiche è un meccanismo implicato nell’effetto benefico di IVIG nella gestione di pazienti altamente sensibilizzati con anticorpi anti-HLA, sia pre – che post-trapianto .
Le immunodeficienze primarie sono un gruppo eterogeneo di disturbi genetici che colpiscono componenti distinti del sistema immunitario innato e adattativo, come macrofagi, cellule natural killer, cellule dendritiche, neutrofili, proteine del sistema del complemento e linfociti B e T. Negli ultimi anni i principali progressi nella caratterizzazione molecolare e cellulare della PID hanno dimostrato la complessità della loro genetica (sono stati identificati più di 120 geni distinti) e le caratteristiche cliniche (più di 150 diverse forme di PID) e hanno fornito nuove intuizioni sul funzionamento e la gestione delle malattie immunitarie.
La terapia biologica ha completamente innovato il metodo di trattamento delle malattie sistemiche croniche, dove l’alterazione del sistema immunitario è il principale meccanismo implicato nella patogenesi della malattia. I recenti progressi della biotecnologia hanno portato allo sviluppo di una nuova generazione di immunoglobuline umane, sottocutanee (Vivaglobin) e endovenose (Flebogamma 5% doppia inattivazione e filtrazione), per il trattamento della PID. Le immunoglobuline somministrate in monoterapia o in associazione con anticorpi monoclonali (come anti-TNF-α o anti-CD20) e/o altri immunomodulatori faranno, in futuro, parte della terapia standard per i disturbi infiammatori e immunitari.