en överblick

sköldkörteln producerar två relaterade hormoner, tyroxin (T4) och triiodotyronin (T3), som spelar en kritisk roll i termogen och metabolisk homeostas. T4 och T3 syntetiseras normalt och frisätts som svar på en kombinerad hypotalamisk hypofyssignal medierad av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) från det främre hypofysen och tyrotropinfrisättande hormonet (TRH) från hypotalamus. Det finns en negativ återkoppling från sköldkörtelhormonkoncentration, främst T3, till TSH-produktion, vilket gör att totala T4 -, total T3 -, fri T4-och fri T3-koncentrationer rör sig i motsats till TSH-koncentrationen.

Hypothyroidism är ett tillstånd där sköldkörteln är funktionellt otillräcklig. Orsaker till hypotyreos inkluderar autoimmuna störningar, såsom Hashimotos tyreoidit, atrofisk tyreoidit och postpartum tyreoidit; jodbrist, den vanligaste orsaken till hypotyreos i underutvecklade områden; medfödda defekter; mediciner eller behandlingar som kan leda till hypotyreos; central hypotyreos där sköldkörteln inte stimuleras av hypofysen eller hypotalamus; och infiltrativa processer som kan skada sköldkörteln, hypofysen, eller hypotalamus. Dessa olika orsaker till hypothyroidism är ofta inbördes relaterade. Vanligtvis kan den exakta orsaken till hypotyreos inte definitivt differentieras.

När låga sköldkörtelhormonnivåer är resultatet av ett misslyckande av hypotalamus att utsöndra TRH, vilket i sin tur stimulerar den främre hypofysen att producera TSH, är den resulterande hypothyroidism hypotalamisk hypotyroidism, även känd som tertiär hypotyroidism. Hypotalamisk hypothyroidism tillhör gruppen hypotyroidism som kollektivt kallas central hypotyroidism. Hypothyroidism orsak av minskad TSH från den främre hypofysen är en annan central hypotyroidism. Hypotalamisk hypothyroidism kan vara idiopatisk eller bero på påvisbar hypotalamisk sjukdom.

bristen på sköldkörtelhormon som produceras av sköldkörteln som en följd av att hypotalamus misslyckades med att initiera TSH-produktion i den främre hypofysen uppvisar samma tecken och symtom som ses med andra hypotyreoideaförhållanden (dvs. trötthet, kallintolerans, viktökning, depression och torr hud).

behandling innebär ersättning av sköldkörtelhormoner och i vissa fall kirurgiskt avlägsnande av en utfällande tumör.

vilka tester ska jag begära för att bekräfta min kliniska Dx? Dessutom, vilka uppföljningstester kan vara användbara?

TSH och free T4 är de vanliga laboratoriediagnostiska verktygen vid diagnos av hypothyroidism. Vid hypothyroidism på grund av en hypotalamisk störning minskas fri T4. T3 är i allmänhet inte tillförlitlig vid diagnos av hypothyroidism. Mätning av fri T4 eller andra analyter identifierar inte orsaken till hypothyroidism som hypotalamus.

normalt är TSH det känsligare testet vid diagnos av hypothyroidism, eftersom förhållandet mellan TSH och fri T4 är log/linjär. Intraindividuell variation för gratis T4 är ganska liten. Därför skulle någon liten brist på fri T4 kännas av hypofysen i förhållande till individens börvärde och orsaka ett förstärkt, invers svar i TSH. Hos patienter med hypotalamus misslyckande ses inte denna negativa feedback. Eftersom TSH inte kan visa den normala negativa feedbacken, som används ensam, är TSH inte diagnostisk för centrala hypotyreoidism. En kombinerad TSH och gratis T4 anses vara ett bättre tillvägagångssätt.

finns det några faktorer som kan påverka laboratorieresultaten? I synnerhet tar din patient några mediciner-OTC-läkemedel eller Herbals – som kan påverka laboratorieresultaten?

störningar kan dölja diagnosen hypotalamisk hypotyreoidism eller komplicera övervakningen av effektiviteten av sköldkörtelersättningsterapi.

de flesta sköldkörteltester utförs genom antingen immunanalys där märkta och omärkta ligander konkurrerar om ett begränsat antal antikroppsställen eller immunometriska analyser där en antikropp är bunden till en fast yta snarare än en antikropp. Korsreaktivitet hos autoantikroppar eller heterofila antikroppar kan påverka diagnostisk noggrannhet hos konkurrerande bindningsbaserade tester.

termen heterofila antikroppar appliceras ofta löst på relativt svaga antikroppar med flera aktivitetsställen, kända som autoantikroppar, sett i autoimmuna störningar; i stort sett reaktiva antikroppar inducerade av infektioner eller exponering för terapi innehållande monoklonala musantikroppar (HAMA); eller humana Anti-animaliska immunoglobuliner som produceras mot väldefinierade, specifika antigener efter exponering för terapeutiska medel som innehåller animaliskt antigen eller genom tillfällig immunisering genom exponering för animaliska antigener.

den senare, humana Anti-Djurantikroppar (HAAA), är starka reaktorer. HAMA och HAAA påverkar immunometriska analyser mer än de påverkar enkla konkurrerande immunanalyser. I immunometriska analyser kan HAMA och HAAA bilda en bro mellan infångnings-och signalantikropparna. Autoantikroppar och heterofila antikroppsstörningar kan ibland detekteras helt enkelt genom att använda en annan tillverkares metod som använder en något annorlunda antikropp. Tester där utspädningar är acceptabla, såsom total T4, total T3 eller TSH, men inte fri T4 eller fri T3, kan kontrolleras för linjäritet av svar för att identifiera heterofil antikroppsinterferens.

de flesta cirkulerande sköldkörtelhormonerna är bundna till protein. Endast det hormon som är fritt är biologiskt aktivt. Variationer i bindande protein orsakar variationer i koncentrationer av totala sköldkörtelhormoner. I allmänhet påverkas serum TSH mindre av bindningsproblem än T3 och T4, och T4 binds tätare än T3. T3 och T4 cirkulerar i kroppen bunden till sköldkörtelbindande globulin (TBG); transthyretin, formellt känt som tyroxinbindande prealbumin; och serumalbumin. Fysiologiska förändringar mot större total hormonbindning minskar tillgängligt fritt hormon. Teoretiskt påverkas inte fri T3 och fri T4 analytiskt genom bindning. I verkligheten är alla fria metoder bindande beroende i varierande grad.fenytoin, karbamazepin, aspirin och furosemid konkurrerar med sköldkörtelhormon för proteinbindningsställen och ökar därmed akut fritt hormon och minskar totala hormoner. Så småningom återupprättas en normal jämvikt där fria nivåer normaliseras på bekostnad av totala nivåer.

Heparin stimulerar lipoproteinlipas, befriande fria fettsyror, som hämmar total T4-proteinbindning och höjer fritt T4.

fria fettsyror är kända för att påverka vissa metoder.

östrogener ökar TBG, vilket ökar totala sköldkörtelhormoner.

leversjukdom, androgener och nefrotiskt syndrom minskar TBG, vilket minskar totala sköldkörtelhormoner.

indolättiksyra, som ackumuleras i uremi, kan störa sköldkörtelbindningen.

graviditet är associerad med lägre albuminnivåer. Därför är albuminberoende metoder inte lämpliga för åtkomst till sköldkörtelstatus under graviditeten.

glukokortikosteroider kan sänka T3 och hämma TSH-produktionen. Denna interaktion är särskilt oroande hos sjuka, inlagda patienter i vilka den förhöjda TSH i primär hypothyroidism kan döljas.

Propranolol har en hämmande effekt på omvandlingen av T4 till T3. Åttio procent av T3 produceras enzymatiskt i icke-sköldkörtelvävnad genom 5 monodejodinering av T4.

fri T3 och fri T4 är ofta metodberoende.

metoder som använder fluorescerande taggar kan påverkas av närvaron av fluorofor-relaterade terapeutiska eller diagnostiska medel.

vilka laboratorieresultat är absolut bekräftande?

TRH-stimuleringstest anses inte längre som ett bekräftande test för hypotalamisk hypotyreoidism, eftersom en tillräckligt känslig TSH kan upptäcka en låg basal TSH, vilket ger samma information.

annars har det föreslagits att den bästa bekräftelsen av hypothyroidism är en utvärdering av svar på en försöksadministration av tyroxintillskott hos patienter med symtom på hypotyroidism.

vilka tester ska jag begära för att bekräfta min kliniska Dx? Dessutom, vilka uppföljningstester kan vara användbara?

TRH-nivåanalys är inte allmänt tillgänglig men kan ses indirekt genom ett TRH-stimuleringstest. Tidigare användes TRH-stimuleringstestning för att diagnostisera hypotalamisk hypotyreoidsjukdom. Om TSH är låg eller normal i närvaro av symtom på hypotyroidism kan ett TRH-test utföras. I TRH-testet ges syntetisk TRH. Normala patienter svarar med en fördubbling av TSH cirka 30 minuter efter injektionen. En patient med hypotalamisk hypothyroidism visar ett normalt svar, men toppen försenas till 45-60 minuter efter injektionen. Patienter med hypofyshyroidism eller hypertyreoidism svarar inte med en ökning av TSH. Patienter med primär hypothyroidism kommer att visa ett överdrivet TSH-svar.

nyare, känsligare TSH-metoder har gjort TRH-stimuleringstestet föråldrat, eftersom misslyckandet att stiga efter en intravenös TRH-injektion har samma implikation som en undertryckt basal TSH.

finns det några faktorer som kan påverka laboratorieresultaten? I synnerhet tar din patient några mediciner-OTC-läkemedel eller Herbals – som kan påverka laboratorieresultaten?

TSH-eller fria T4-nivåer kan vara diagnostiskt vilseledande vid avvikelser i hypotalamus-eller hypofysfunktion där den vanliga negativa återkopplingen inte ses och TSH kan förbli inom normala intervall.

en kombination av hög fri T4 och hög TSH kan vara en indikation på terapeutisk bristande överensstämmelse. Akut intag av missad levotyroxin (L-T4) strax före ett klinikbesök höjer den fria T4 men misslyckas med att normalisera TSH på grund av en ”fördröjningseffekt.”Free T4 är en kortsiktig indikator, medan TSH är en långsiktig indikator. Eftersom TSH är den långsiktiga indikatorn påverkas den inte av tiden för intag av L-T4.

vid testning av fri T4 ska den dagliga dosen av L-T4 avbrytas tills efter provtagning, eftersom fri T4 ökas signifikant över baslinjen upp till 9 timmar efter intag av L-T4. Helst bör L-T4 tas innan du äter, vid samma tid varje dag och minst 4 timmar från andra mediciner. Många mediciner och till och med vitaminer och mineraler kan påverka L-T4-absorptionen. L-T4 ska inte tas med järntillskott. Patienter bör inte byta från märke till märke av L-T4, och recept bör inte skrivas generellt, eftersom det gör det möjligt för brand to brand switchar.

även om angivna koncentrationer av L-T4 kan vara desamma, finns det små variationer mellan läkemedelstillverkare när det gäller biotillgänglighet. Dessutom bör rekommendationer för lagring av läkemedel följas noggrant. Medicinering ska förvaras borta från fuktighet, ljus och ökade temperaturer. Vid beställning av medicinering är det bäst att undvika sommaren för frakt.

TSH-eller fria T4-nivåer kan vara diagnostiskt vilseledande under övergångsperioder med instabil sköldkörtelfunktion. Ofta förekommer dessa övergångsperioder i den tidiga fasen av behandling av hyper-eller hypotyreoidism eller förändring av L-T4-dosen. Det tar 6-12 veckor för hypofys TSH-sekretion att reequilibra till den nya hormonstatusen. Liknande perioder med instabil sköldkörtelstatus kan inträffa efter en episod av thyroidit.

fri T4 och TSH har minskat specificiteten hos inlagda patienter med icke-sköldkörtelsjukdom. De flesta sjukhuspatienter har lågt serum totalt T3 och gratis T3. Dessa abnormiteter ses med både akut och kronisk icke-sköldkörtelsjukdom och tros vara resultatet av ett fel i central hämning av hypotalamiskt frisättande hormon. National Academy of Clinical Biochemistry riktlinjer för testning av inlagda patienter med icke-sköldkörtelsjukdom rekommendationer inkluderar följande:

• akut eller kronisk icke-sköldkörtelsjukdom har komplexa effekter på sköldkörtelfunktionstestning. När det är möjligt bör diagnostisk testning skjutas upp tills sjukdomen har lösts, utom i fall där det finns ett förslag på förekomst av sköldkörteldysfunktion.

• läkare bör vara medvetna om att vissa sköldkörteltester i sig inte kan tolkas hos allvarligt sjuka patienter eller patienter som får flera läkemedel.

• TSH i frånvaro av dopamin eller glukokortikoidbehandling är det mer tillförlitliga testet.

• TSH-testning hos inlagda patienter bör ha en funktionell känslighet mindre än 0,02 mIU / L; annars kan sjuka hypertyreoideapatienter med djupt låg TSH inte differentieras från patienter med mild övergående TSH-undertryckning orsakad av icke-sköldkörtelsjukdom.

• en onormal fri T4 i närvaro av allvarlig somatisk sjukdom är opålitlig. Hos inlagda patienter bör onormal fri T4-testning reflexera till total T4. Om både fri T4 och total T4 är onormala i samma riktning kan ett sköldkörteltillstånd existera. Diskordanta fria T4-och totala T4-avvikelser är mer sannolikt resultatet av sjukdom, medicinering eller en testartefakt.

• totala T4-avvikelser bör övervägas i samband med svårighetsgraden av patientens sjukdom. En låg T4 hos patienter som inte är i intensivvård är misstänkt för hypothyroidism, eftersom låga totala T4-nivåer hos sjukhuspatienter oftast ses vid sepsis. Om en låg total T4 inte är associerad med en förhöjd TSH och patienten inte är djupt sjuk, bör hypothyroidism sekundär till hypofys-eller hypotalamisk brist övervägas.

• omvänd T3 bildad av förlusten av en jodgrupp från T4 där jodatomernas position på den aromatiska ringen vänds är sällan till hjälp i sjukhusinställningen, eftersom paradoxalt sett normala eller låga värden kan bero på nedsatt njurfunktion och låga bindande proteinkoncentrationer.

Trimesterspecifika referensområden ska användas under graviditet.

under graviditeten ökar östrogener TBG till 2-3 gånger pregraviditetsnivåer. Detta skiftar bindande så att totalt T3 och totalt T4 är ungefär 1.5 gånger icke-gravida nivåer vid 16 veckors graviditet.

TSH förändras också under graviditeten. TSH minskas under första trimestern på grund av den sköldkörtelstimulerande aktiviteten hos HCG. Nedgången i TSH är förknippad med en blygsam ökning av fri T4 från den ökade TBG. Hos cirka 2% av graviditeterna leder ökningen av fri T4 till ett tillstånd som kallas gestationell övergående tyrotoxikos. Detta tillstånd kan vara associerat med hyperemesis.

under andra och tredje trimestern minskar fria hormonnivåer 20-40% under referensområdena.

gravida patienter som får L-T4-ersättning kan kräva ökad dos för att upprätthålla en normal TSH och fri T4.

TSH har en mycket kort halveringstid på 60 minuter och är föremål för dygns-och dygnsvariation som toppar på natten och når en nadir mellan 10 AM och 4 PM. T4 har en mycket längre halveringstid på 7 dagar.

det bör noteras att det finns en kontinuerlig minskning av TSH/free T4-förhållandet från midgestation till slutet av puberteten. Vid vuxen ålder ökar TSH hos äldre. Åldersrelaterade referensområden, eller åtminstone proportionsjusterade referensområden, bör användas för dessa analyter.

för att en förändring av analytvärdet ska ha klinisk betydelse bör skillnaden ta hänsyn till analytiska och biologiska variabiliteter. Storleken på skillnaden i sköldkörteltestvärden som återspeglar en klinisk betydelse vid övervakning av en patients svar på terapi är:

T4 28 nmol/L (2,2 ukung/dL)

freeT4 6 pmol/L ( 0,5 ng/dL)

T3 0,55 nmol/L (35 ng/dL)

gratis T3 1,5 pmol/L (0,1 ng/dL)

TSH 0,75 mIU/L