James Lind und Skorbutbearbeiten

Ein Porträt des schottischen Arztes James Lind (1716-1794)

1747 wurde James Lind 1716-1794), der Schiffsarzt auf der HMS Salisbury, führte die erste klinische Studie durch, als er die Wirksamkeit von Zitrusfrüchten bei Skorbut untersuchte. Er teilte zufällig zwölf Skorbutpatienten, deren „Fälle so ähnlich waren, wie ich sie haben konnte“, in sechs Paare ein. Jedes Paar erhielt ein anderes Mittel. Nach Lind’s 1753 Abhandlung über den Skorbut in drei Teilen, Die eine Untersuchung über die Natur, Ursachen und Heilung der Krankheit, Zusammen mit einer kritischen und chronologischen Blick auf das, was veröffentlicht wurde von dem Thema, die Heilmittel waren: ein Liter Apfelwein pro Tag, fünfundzwanzig Tropfen Elixier Vitriol (Schwefelsäure) dreimal am Tag, zwei Löffel Essig dreimal am Tag, ein Kurs von Meerwasser (ein halbes Pint jeden Tag), zwei Orangen und eine Zitrone jeden Tag, und electuary, (eine Mischung aus knoblauch, Senf, Balsam von Peru und Myrrhe).Er stellte fest, dass das Paar, dem die Orangen und Zitronen gegeben worden waren, innerhalb von sechs Tagen nach der Behandlung so gesund geworden war, dass einer von ihnen zum Dienst zurückkehrte und der andere gut genug war, um den Rest der Kranken zu betreuen.

Animal magnetismEdit

1784 untersuchte die französische Königliche Kommission die Existenz von Tiermagnetismus und verglich die Auswirkungen von angeblich „magnetisiertem“ Wasser mit denen von water.It untersuchte nicht die Praktiken von Franz Mesmer, sondern die signifikant unterschiedlichen Praktiken seines Mitarbeiters Charles d’Eslon (1739-1786).

Perkins-Traktorenbearbeiten

1799 untersuchte John Haygarth die Wirksamkeit von medizinischen Instrumenten, die als „Perkins-Traktoren“ bezeichnet wurden, indem er die Ergebnisse von Dummy-Holztraktoren mit einer Reihe angeblich „aktiver“ Metalltraktoren verglich, und veröffentlichte seine Ergebnisse in einem Buch Über die Vorstellungskraft als Ursache & als Heilmittel für Erkrankungen des Körpers.

Vergleich von Flint und Placebo mit aktiver Behandlung

1863 führte Austin Flint (1812-1886) die erste Studie durch, in der die Wirksamkeit eines Dummy-Simulators direkt mit der einer aktiven Behandlung verglichen wurde; obwohl Flints Untersuchung die beiden im selben Prozess nicht miteinander verglich. Trotzdem war dies eine deutliche Abkehr von der (damals) üblichen Praxis, die Folgen einer aktiven Behandlung dem gegenüberzustellen, was Flint als „Naturgeschichte der Krankheit“ bezeichnete.:18

Flint’s Papier ist das erste Mal, dass er Begriffe „Placebo“ oder „Placeboic Heilmittel“ verwendet wurden, um einen Dummy-Simulator in einer klinischen Studie zu beziehen.

… um die moralische Wirkung eines speziell für die Krankheit gegebenen Mittels zu sichern, wurden die Patienten auf die Verwendung eines Placebos gesetzt, das in fast allen Fällen aus der Tinktur von Quassia bestand, die sehr stark verdünnt war. Dies wurde regelmäßig gegeben und wurde in meinen Stationen als Placebo-Mittel gegen Rheuma bekannt.

Flint:21 behandelten 13 Krankenhausinsassen mit rheumatischem Fieber; 11 waren „akut“ und 2 waren „subakut“. Anschließend verglich er die Ergebnisse seines Scheinmedikaments „Placeboic remedy“ mit den bereits gut verstandenen Ergebnissen der aktiven Behandlung. (Flint hatte zuvor die Wirksamkeit der aktiven Behandlung getestet und darüber berichtet.) Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Ergebnissen der aktiven Behandlung und seinem „Placebo-Mittel“ in 12 der Fälle in Bezug auf Krankheitsdauer, Rekonvaleszenzdauer, Anzahl der betroffenen Gelenke und Auftreten von Komplikationen.:32-34 Im dreizehnten Fall äußerte Flint einige Zweifel, ob die aufgetretenen besonderen Komplikationen (nämlich Perikarditis, Endokarditis und Pneumonie) hätten verhindert werden können, wenn dieses Subjekt sofort die „aktive Behandlung“ erhalten hätte.:36

Jellinek and headache remedy ingredientsEdit

Jellinek wurde 1946 gebeten zu testen, ob die Gesamtwirksamkeit des Kopfschmerzmedikaments verringert würde, wenn bestimmte Inhaltsstoffe entfernt würden. Nach dem Zweiten Weltkrieg 1946 wurden pharmazeutische Chemikalien eingeschränkt, und ein US-. der Hersteller von Kopfschmerzmitteln verkaufte ein Medikament, das aus drei Bestandteilen bestand: a, b und c, und die Chemikalie b war insbesondere knapp.

Jellinek richtete eine komplexe Studie mit 199 Probanden ein, die alle unter „häufigen Kopfschmerzen“ litten. Die Probanden wurden zufällig in vier Testgruppen eingeteilt. Er bereitete vier Testdrogen vor, an denen verschiedene Permutationen der drei Arzneimittelbestandteile beteiligt waren, mit einem Placebo als wissenschaftliche Kontrolle. Die Struktur dieser Studie ist bedeutsam, da Placebos damals nur verwendet wurden, um die Wirksamkeit oder Nichtwirksamkeit eines Arzneimittels in Bezug darauf auszudrücken, „wie viel besser“ das Arzneimittel war als das „Placebo“.: 88 (Beachten Sie, dass die von Austin Flint durchgeführte Studie ein Beispiel für eine solche Wirksamkeitsstudie zur Arzneimittelwirksamkeit im Vergleich zu Placebo ist.) Die vier Testarzneimittel waren in Form, Größe, Farbe und Geschmack identisch:

• Arzneimittel A: enthielt a, b und c.
• Arzneimittel B: enthielt a und c.
• Arzneimittel C: enthielt a und b.
• Arzneimittel D: ein „Simulator“, enthielt „gewöhnliches Laktat“.

Jedes Mal, wenn ein Subjekt Kopfschmerzen hatte, nahmen sie das von ihrer Gruppe festgelegte Testmedikament und zeichneten auf, ob ihre Kopfschmerzen gelindert worden waren (oder nicht). Obwohl „einige Probanden innerhalb von zwei Wochen nur drei Kopfschmerzen hatten, während andere im gleichen Zeitraum bis zu zehn Anfälle hatten“, zeigten die Daten eine „große Konsistenz“ über alle Probanden hinweg: 88 Alle zwei Wochen wurden die Medikamente der Gruppen gewechselt; So dass am Ende von acht Wochen alle Gruppen alle Medikamente getestet hatten. Das vorgeschriebene Medikament (d.h., A, B, C oder D) wurde über jeden Zeitraum von zwei Wochen so oft wie nötig eingenommen, und die zweiwöchigen Sequenzen für jede der vier Gruppen waren:

1. A, B, C, D
2. B, A, D, C
3. C, D, A, B
4. D, C, B, A.

Über die gesamte Population von 199 Probanden gab es 120 „Probanden, die placebo“ und 79 „Probanden, die nicht auf Placebo reagieren“.:89

Bei der ersten Analyse gab es keinen Unterschied zwischen den selbstberichteten „Erfolgsraten“ der Medikamente A, B und C (84%, 80% bzw. 80%) (die „Erfolgsrate“ des simulierenden Placebo-Medikaments D betrug 52%); und daraus ergab sich, dass Zutat b völlig unnötig war.

Eine weitere Analyse der Studie zeigte jedoch, dass Inhaltsstoff b einen signifikanten Beitrag zur Wirksamkeit des Arzneimittels leistete. Bei der Untersuchung seiner Daten stellte Jellinek fest, dass es einen sehr signifikanten Unterschied in den Antworten zwischen den 120 Placebo-Respondern und den 79 Non-Respondern gab. Die Berichte der 79 Non-Responder zeigten, dass, wenn sie als völlig separate Gruppe betrachtet wurden, ein signifikanter Unterschied in den „Erfolgsraten“ der Medikamente A, B und C bestand., 88%, 67%, und 77%, beziehungsweise. Und weil dieser signifikante Unterschied in der Erleichterung von den Testmedikamenten nur auf das Vorhandensein oder Fehlen von Inhaltsstoff b zurückgeführt werden konnte, kam er zu dem Schluss, dass Inhaltsstoff b essentiell war.

Zwei Schlussfolgerungen kamen aus dieser Studie:

• Jellinek,:90 nachdem er 120 „Placebo-Reaktoren“ identifiziert hatte, ging er davon aus, dass alle von ihnen entweder an „psychischen Kopfschmerzen“ (mit oder ohne begleitende „Hypochondriasis“) oder „echten physiologischen Kopfschmerzen, die der Suggestion zugänglich sind“, gelitten haben könnten. Nach dieser Ansicht ist der Grad, in dem eine „Placebo-Reaktion“ vorliegt, tendenziell ein Index für die psychogenen Ursprünge des betreffenden Zustands.:777
• Es zeigte an, dass, während ein gegebenes Placebo inert war, ein Responder auf dieses bestimmte Placebo aus einer Vielzahl von Gründen reagieren kann, die nicht mit den Wirkstoffen des Arzneimittels zusammenhängen; und aus diesem Grund könnte es wichtig sein, potenzielle Testpopulationen vorab zu screenen und diejenigen, die eine Placebo-Reaktion zeigen, als eine spezielle Gruppe zu behandeln oder sie ganz aus der Testpopulation zu entfernen!

MRC und randomisierte Versuchebearbeiten

Früher dachte man, dass die erste randomisierte klinische Studie die vom Medical Research Council (MRC) im Jahr 1948 durchgeführte Studie zur Wirksamkeit von Streptomycin bei der Behandlung von Lungentuberkulose war. In dieser Studie gab es zwei Testgruppen:

1. die „mit Streptomycin und Bettruhe behandelten“ und
2. die “ mit Bettruhe allein“ (die Kontrollgruppe).

Was diese Studie neuartig machte, war, dass die Probanden zufällig ihren Testgruppen zugeordnet wurden. Die bisherige Praxis bestand darin, jeder Gruppe abwechselnd Probanden zuzuweisen, basierend auf der Reihenfolge, in der sie sich zur Behandlung vorstellten. Diese Praxis könnte voreingenommen sein, weil diejenigen, die jeden Patienten aufnehmen, wussten, welcher Gruppe dieser Patient zugeordnet werden würde (und so könnte die Entscheidung, einen bestimmten Patienten zuzulassen oder nicht zuzulassen, durch das Wissen des Experimentators über die Art seiner Krankheit beeinflusst werden) und ihr Wissen über die Gruppe, der sie angehören würden).

Kürzlich wurde eine frühere MRC-Studie mit dem Antibiotikum Patulin im Verlauf von Erkältungen als erste randomisierte Studie vorgeschlagen. Eine weitere frühe und bis vor kurzem übersehene randomisierte Studie wurde 1946 in einer lokalen finnischen Zeitschrift über Strophanthin veröffentlicht.