James Lind och scurvyEdit

ett porträtt av skotsk läkare James Lind (1716-1794)

1747, James Lind (1716-1794), fartygets läkare på HMS Salisbury, genomförde den första kliniska prövningen när han undersökte effekten av citrusfrukter i fall av skörbjugg. Han delade slumpmässigt tolv skörbjuggpatienter, vars ”fall var så lika som jag kunde få dem”, i sex par. Varje par fick ett annat botemedel. Enligt Linds avhandling från 1753 om skörbjugg i tre delar som innehåller en undersökning om sjukdomens natur, orsaker och botemedel, tillsammans med en kritisk och kronologisk syn på vad som har publicerats av ämnet, var åtgärderna: en liter cider per dag, tjugofem droppar elixir vitriol (svavelsyra) tre gånger om dagen, två skedar vinäger tre gånger om dagen, en kurs av havsvatten (en halv pint varje dag), två apelsiner och en citron varje dag och electuary (en blandning innehållande vitlök, senap, balsam av Peru och myrra).

Han noterade att paret som hade fått apelsinerna och citronerna var så återställda till hälsa inom sex dagar efter behandlingen att en av dem återvände till tjänst, och den andra var tillräckligt bra för att delta i resten av de sjuka.

Animal magnetismEdit

1784 undersökte den franska kungliga kommissionen förekomsten av djurmagnetism och jämförde effekterna av påstått” magnetiserat ”vatten med vanligt water.It undersökte inte Franz Mesmers praxis, men undersökte de väsentligt olika metoderna hos hans medarbetare Charles d’ Eslon (1739-1786).

Perkins tractorsEdit

1799 undersökte John Haygarth effekten av medicinska instrument som kallas ”Perkins traktorer”, genom att jämföra resultaten från dummy trätraktorer med en uppsättning påstådda ”aktiva” metalltraktorer och publicerade sina resultat i en bok om fantasin som orsak & som ett botemedel mot störningar i kroppen.

Flint och placebo aktiv behandling comparisonEdit

1863 Austin Flint (1812-1886) genomförde den första någonsin studien som direkt jämförde effekten av en dummy simulator med den för en aktiv behandling; även om Flints undersökning inte jämförde de två mot varandra i samma rättegång. Ändå var detta en betydande avvikelse från den (då) sedvanliga praxisen att kontrastera konsekvenserna av en aktiv behandling med vad Flint beskrev som ”sjukdomens naturhistoria”.: 18

Flints papper är första gången som han termer ”placebo” eller ”placeboisk botemedel” användes för att hänvisa till en dummy simulator i en klinisk prövning.

… för att säkra den moraliska effekten av ett botemedel som ges speciellt för sjukdomen placerades patienterna på användningen av en placebo som i nästan alla fall bestod av tinkturen av quassia, mycket utspädd. Detta gavs regelbundet och blev välkänt i mina avdelningar som placeboisk botemedel mot reumatism.

Flint:21 behandlade 13 sjukhusfångar som hade reumatisk feber; 11 var ”akuta” och 2 var ”subakuta”. Han jämförde sedan resultaten av hans dummy ”placeboic remedy” med den aktiva behandlingens redan väl förstådda resultat. (Flint hade tidigare testat och rapporterat om den aktiva behandlingens effekt.) Det fanns ingen signifikant skillnad mellan resultaten av den aktiva behandlingen och hans ”placeboiska botemedel” i 12 av fallen när det gäller sjukdomsvaraktighet, varaktighet av konvalescens, antal drabbade leder och uppkomst av komplikationer.:32-34 i det trettonde fallet uttryckte Flint viss tvivel om de särskilda komplikationer som hade uppstått (nämligen perikardit, endokardit och lunginflammation) skulle ha förhindrats om det ämnet omedelbart hade fått den ”aktiva behandlingen”.: 36

Jellinek och huvudvärkmedel ingredientsEdit

Jellinek i 1946 ombads att testa huruvida huvudvärkläkemedlets totala effekt skulle minskas om vissa ingredienser avlägsnades. Under andra världskriget 1946 begränsades farmaceutiska kemikalier och ett USA. huvudvärkmedelstillverkaren sålde ett läkemedel bestående av tre ingredienser: a, b och c, och kemisk b var särskilt bristfällig.

Jellinek inrättade en komplex studie med 199 ämnen, som alla led av ”frekvent huvudvärk”. Försökspersonerna delades slumpmässigt in i fyra testgrupper. Han förberedde fyra testdroger, som involverade olika permutationer av de tre läkemedelsbeståndsdelarna, med placebo som en vetenskaplig kontroll. Strukturen i denna studie är signifikant eftersom den enda gången placebos någonsin användes ”var att uttrycka effekten eller icke-effekten av ett läkemedel när det gäller ”hur mycket bättre” läkemedlet var än ”placebo”.: 88 (Observera att studien utförd av Austin Flint är ett exempel på en sådan läkemedelseffektivitet jämfört med placebo effektstudie.) De fyra testdrogerna var identiska i form, storlek, färg och smak:

• läkemedel a: innehöll A, b och c.
• läkemedel B: innehöll A och c.
• läkemedel C: innehöll A och b.
• läkemedel D: en ”simulator”, innehöll ”vanligt laktat”.

varje gång ett ämne hade huvudvärk tog de sin grupps utsedda testläkemedel och registrerade om deras huvudvärk hade lindrats (eller inte). Även om ”vissa ämnen bara hade tre huvudvärk under en tvåveckorsperiod medan andra hade upp till tio attacker under samma period”, visade data en ”stor konsistens” över alla ämnen:88 varannan vecka ändrades gruppernas droger; så att i slutet av åtta veckor hade alla grupper testat alla droger. Det föreskrivna läkemedlet (dvs., A, B, C eller D) togs så ofta som nödvändigt under varje tvåveckorsperiod och de två veckors sekvenserna för var och en av de fyra grupperna var:

1. A, B, C, d
2. C, D, A, B
3. D, C, B, A.

över hela populationen av 199 försökspersoner var det 120 ”försökspersoner som reagerade till placebo” och 79 ”personer som inte reagerar på placebo”.: 89

vid initial analys var det ingen skillnad mellan de självrapporterade ”framgångsgraden” för läkemedel A, B och C (84%, 80% respektive 80%) (”framgångsgraden” för det simulerande placeboläkemedlet D var 52%); och från detta visade det sig att Ingrediens b var helt onödig.

ytterligare analys av försöket visade emellertid att Ingrediens b gjorde ett betydande bidrag till läkemedlets effekt. Genom att undersöka hans data upptäckte Jellinek att det fanns en mycket signifikant skillnad i svar mellan 120 placebo-responders och 79 icke-responders. De 79 icke-svarande rapporterna visade att om de betraktades som en helt separat grupp var det en signifikant skillnad ”framgångsgraden” för läkemedel A, B och C: viz., 88%, 67% respektive 77%. Och eftersom denna signifikanta skillnad i lättnad från testdrogerna endast kunde hänföras till närvaron eller frånvaron av Ingrediens b, drog han slutsatsen att Ingrediens b var väsentlig.

två slutsatser kom från denna studie:

• Jellinek,:90 efter att ha identifierat 120 ”placeboreaktorer”, fortsatte med att anta att alla kan ha lidit av antingen ”psykologisk huvudvärk” (med eller utan åtföljande ”hypokondriasis”) eller ”sann fysiologisk huvudvärk tillgänglig för förslag”. Enligt denna uppfattning tenderar graden till vilken ett ”placebosvar” är närvarande att vara ett index för det psykogena ursprunget till tillståndet i fråga.: 777
• Det indikerade att, medan en given placebo var inert, kan en responder på den specifika placebo svara av ett stort antal skäl som inte är kopplade till läkemedlets aktiva ingredienser; och från detta kan det vara viktigt att förhandsgranska potentiella testpopulationer och behandla dem som uppvisar ett placebo-svar som en speciell grupp, eller ta bort dem helt och hållet från testpopulationen!

MRC och randomiserad trialsEdit

man trodde att den första randomiserade kliniska prövningen någonsin var den studie som genomfördes av Medical Research Council (MRC) 1948 om effekten av streptomycin vid behandling av lungtuberkulos. I denna studie fanns det två testgrupper:

1. de ”behandlade med streptomycin och sängstöd” och
2. de ”med sängstöd ensam” (kontrollgruppen).

vad som gjorde denna försöksroman var att ämnena slumpmässigt tilldelades sina testgrupper. Den aktuella praxis var att fördela ämnen växelvis till varje grupp, baserat på den ordning de presenterade för behandling. Denna praxis kan vara partisk, eftersom de som erkänner varje patient visste till vilken grupp den patienten skulle tilldelas (och så beslutet att erkänna eller inte erkänna en specifik patient kan påverkas av experimentets kunskap om arten av deras sjukdom och deras kunskap om den grupp som de skulle ockupera).

nyligen har en tidigare MRC-studie på antibiotikapatulinet vid förkylning föreslagits ha varit den första randomiserade studien. En annan tidig och tills nyligen förbisedd randomiserad studie publicerades på strophanthin i en lokal finsk tidskrift 1946.