Ein Impfstoff, der eine HIV-Infektion verhindert, ist noch nicht verfügbar. Aber es besteht eine echte Chance, dass ein Impfstoff, der Menschen vor Infektionen schützt, innerhalb von fünf bis zehn Jahren verfügbar sein könnte. Diese Seite fasst den aktuellen Stand der Forschung und die Herausforderungen für Wissenschaftler zusammen.

Es war aus mehreren Gründen schwierig, einen Impfstoff gegen HIV zu entwickeln. Während die meisten anderen Impfstoffe dem adaptiven Teil des Immunsystems beibringen, Antikörper zu produzieren, die eine Infektion beseitigen, sind Antikörper nicht in der Lage, eine HIV-Infektion zu beseitigen. Dies liegt daran, dass HIV sehr schnell mutiert und Antikörpern ausweicht.Impfansätze, die gegen andere Viren – abgetötete oder geschwächte Versionen eines Virus – erfolgreich waren, haben sich im Fall von HIV nicht als geeignet erwiesen, da das Risiko besteht, dass sich das im Impfstoff verwendete Virusmaterial in menschliche Zellen integriert und schließlich zu einer neuen Virusreplikation führt.Eine weitere Herausforderung besteht darin, dass HIV in Familien oder Untertypen unterteilt ist, die in verschiedenen Teilen der Welt vorherrschen. Ein Impfstoff muss gegen alle Subtypen wirksam sein, oder es müssen verschiedene Impfstoffe gegen verschiedene Subtypen entwickelt werden.

Die meisten Impfstoffe stimulieren einen Teil der Immunantwort, um Antikörper gegen einen Infektionserreger zu produzieren. Ein HIV-Impfstoff muss möglicherweise wirksame Reaktionen von bis zu drei Teilen des Immunsystems auf HIV fördern:

• Antikörperantworten durch die Produktion von weitgehend neutralisierenden Antikörpern, die Teile von HIV erkennen, die nicht mutieren.
• Zelluläre Immunantworten, bestehend aus CD4-T-Lymphozyten, die HIV erkennen und andere T-Zellen, wie CD8-Zellen, dazu anregen, virusinfizierte Zellen zu zerstören.Angeborene Immunantworten wie natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die durch einige Arten von Antikörpern ausgelöst werden können, die durch einen HIV-Impfstoff stimuliert werden. NK-Zellen können HIV-infizierte Zellen zerstören.

Breit neutralisierende Antikörper wurden bei Menschen identifiziert, die HIV erworben haben, aber keine Schädigung des Immunsystems erlitten haben, sogenannte Elite-Controller. Diese Antikörper können die meisten HIV-Stämme blockieren, da sie auf Regionen auf der Oberfläche des Virus abzielen, die sich von einer HIV-Generation zur nächsten nicht ändern. Die meisten Menschen produzieren diese Antikörper nicht als Reaktion auf eine HIV-Infektion. Impfstoffentwickler müssen lernen, die Produktion von weitgehend neutralisierenden Antikörpern mit einem Impfstoff zu stimulieren.Ein T-Zell-stimulierender Impfstoff könnte zur effizienten Zerstörung von Zellen führen, die HIV-Antikörper nicht schützen konnten, oder er könnte zu niedrigeren HIV-Spiegeln bei Menschen führen, die sich trotz Impfung infiziert haben.Ein Impfstoff, der zelluläre Immunität gegen HIV erzeugen soll, steht jedoch vor einer Herausforderung, da zentrale Gedächtnis-T-Zellen das wichtigste Reservoir für HIV-infizierte Zellen im Körper sind. Ein Impfstoff, der die Produktion von zentralen Gedächtnis-T-Zellen stimuliert, könnte tatsächlich die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen (wie es in einer Studie der Fall war).

Das angeborene Immunsystem, der primitivste, aber am schnellsten wirkende Teil, kann nicht auf die gleiche Weise durch einen Impfstoff dazu gebracht werden, Krankheitserreger zu erkennen. Studien mit Impfstoffen, die Anzeichen einer Wirksamkeit gezeigt haben, deuten jedoch darauf hin, dass ein wichtiger Faktor die Erzeugung von Antikörperklassen war, die wiederum die natürlichen Killerzellen des angeborenen Immunsystems dazu anregen, HIV-infizierte Zellen in einem Prozess namens ADCC (Antibody-Directed Cellular Cytotoxicity) zu zerstören.

Was wurde bisher über die Herstellung eines wirksamen HIV-Impfstoffs gelernt?

Impfstoffforscher haben viel aus Tierversuchen gelernt, aus Untersuchungen von Menschen, die HIV ausgesetzt waren, ohne sich zu infizieren, und aus klinischen Studien mit experimentellen HIV-Impfstoffen.

Es wurden zahlreiche Ansätze für das Impfstoffdesign getestet, um mehr darüber zu erfahren, wie man sich vor HIV schützt und wie man starke Immunantworten gegen HIV erzeugt. Impfstoffstudien haben die folgenden Fragen untersucht:

• Wie kann ein Impfstoff HIV-Gene oder -Proteine sicher in den Körper einbringen?
• Wie viele Impfstoffdosen sind für eine starke Immunantwort erforderlich?
• Könnte eine Kombination von Impfstoffen, die in einer bestimmten Sequenz verabreicht werden, eine stärkere Reaktion hervorrufen?
• Welche Kombination von HIV-Proteinen erzeugt die stärkste Reaktion?
• Wie breit ist die Immunantwort – wirkt sie gegen alle Arten von HIV?
• Wie lange dauern die Antworten?

Die erste große Studie mit einem HIV-Impfstoff berichtete 2003 über Ergebnisse. Der in dieser Studie verwendete Impfstoff, AIDSVAX, wurde entwickelt, um die Produktion von Antikörpern gegen eine Region eines HIV-Oberflächenproteins, gp120, zu stimulieren. Die Studie ergab, dass AIDSVAX bei der Prävention einer HIV-Infektion nicht wirksamer war als ein Placebo oder ein Scheinimpfstoff.

Ein weiterer Impfstoffansatz wurde in einer großen Studie namens STEP getestet. In dieser Studie wurde ein Impfstoff getestet, der zelluläre Immunantworten fördern soll. Der Impfstoff verwendete ein Adenovirus (Ad5), das Erkältungssymptome verursacht, um HIV-Proteine sicher abzugeben. Die Studie wurde 2007 gestoppt, nachdem eine Zwischenanalyse ergab, dass der Impfstoff das Infektionsrisiko nicht verringert hatte. Weitere Analysen ergaben, dass Personen mit den höchsten Antikörperwerten gegen das im Impfstoff verwendete Adenovirus zumindest in der frühen Phase der Studie das höchste Risiko hatten, sich nach Erhalt des Impfstoffs mit HIV zu infizieren. Diese Studie zeigte, dass bei der Wahl des Virus oder Vektors, der zur Abgabe von HIV-Proteinen in einem Impfstoff verwendet wird, Vorsicht geboten ist.

Eine weitere Studie mit einem Impfstoff, der den Ad5-Vektor verwendet, aber HIV-Proteine vom Subtyp B enthält, zeigte keine Wirksamkeit und ein erhöhtes HIV-Infektionsrisiko für geimpfte Männer, nachdem die Studie unblindet war. Es ist noch unklar, warum das Infektionsrisiko bei diesen Teilnehmern anstieg.Ein alternativer Ansatz zur Stimulierung der zellulären Immunität und der Antikörperproduktion wurde in der RV144-Studie getestet. Diese Studie verwendete zwei Impfstoffe in einem sogenannten Prime-Boost-Ansatz. Ein Impfstoff namens ALVAC-HIV wurde verwendet, um ‚prime‘ das zelluläre Immunsystem, mit drei Sequenzen von HIV-Proteinen. Der AIDSVAX-Impfstoff wurde verwendet, um die Immunantwort später zu verstärken. Prime-Boost-Impfstoffe wurden entwickelt, um starke und lang anhaltende Immunantworten zu erzeugen.

Die RV144-Studie zeigte, dass die Prime-Boost-Kombination das Infektionsrisiko um 31% reduzierte. Viele Forscher waren von diesem Ergebnis überrascht, da AIDSVAX bei alleiniger Anwendung nicht vor Infektionen geschützt war. Ein weiteres überraschendes Ergebnis war, dass der Impfstoff bei der Mehrheit der Teilnehmer keine starken CD8-T-Zell-Reaktionen hervorrief und bei Menschen, die sich trotz Impfung infizierten, nicht zu einer verringerten Viruslast führte. Der Impfstoff erzeugte starke Antikörperantworten auf eine Region des HIV-Oberflächenproteins.

Weitere Analysen zeigten, dass spezifische Antikörperantworten, die auch angeborene zelluläre Immunantworten (Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität, ADCC) förderten, stark mit einem verringerten Infektionsrisiko bei Impfstoffempfängern assoziiert waren. Dieser Befund ermutigte die Forscher, weitere Prime-Boost-Impfstrategien zu testen.

Eine Version der in der RV144-Studie verwendeten Impfstoffkombination, die an den in Süd- und Ostafrika üblichen HIV-Typ (Subtyp C) angepasst ist, wurde in der HVTN 100-Studie getestet. Diese Studie ergab, dass der Impfstoff sehr starke Antikörperreaktionen des Typs hervorrief, der mit dem Schutz vor Infektionen in der RV144-Studie assoziiert war. Der Impfstoff wurde dann in einer viel größeren Studie im südlichen Afrika getestet. Die HVTN 702-Studie (auch bekannt als Uhambo) rekrutierte 5407 Personen und zielte darauf ab, zu testen, ob der Impfstoff das Risiko einer HIV-Infektion um mindestens 50% senken kann. Die Studie wurde auch eingerichtet, um herauszufinden, ob starke Immunantworten auf HIV bei Verwendung dieses Impfstoffs länger anhalten als in der RV144-Studie, in der die Schutzwirkung des Impfstoffs nach einem Jahr nachließ. Im Februar 2020 wurde jedoch bekannt gegeben, dass diese Studie vorzeitig abgebrochen wurde, da eine Zwischenprüfung ergab, dass der Impfstoff unwirksam war. Dies ist ein großer Rückschlag, aber die Ergebnisse wurden noch nicht im Detail analysiert.

Laufende große Impfstoffstudien

Ein anderer Prime-Boost-Impfstoffansatz wird in einer weiteren großen Studie im südlichen Afrika getestet. Dieser Impfstoffansatz hat in Tierversuchen und in vorläufigen Studien am Menschen zu starken Immunantworten geführt. Die HVTN 705-Studie (auch bekannt als Imbokodo) verwendet einen ‚Prime‘ -Impfstoff, der aus einem Adenovirus-Vektor besteht, der ein ‚Mosaik‘ aus HIV-Hülle und internen Proteinen aus vier HIV-Subtypen liefert, die Reaktionen gegen eine Vielzahl von HIV-Subtypen hervorrufen sollen. Das in diesem Impfstoff verwendete Adenovirus (Ad26) ist viel seltener als das in der STEP-Studie verwendete Adenovirus (Ad5) in der Hoffnung, dass bereits vorhandene Antikörper seltener auftreten und die Aktivität des Impfstoffs nicht beeinträchtigen.

Es wurde gezeigt, dass der in dieser Studie verwendete Auffrischimpfstoff die Produktion von Antikörpern gegen das HIV-Hüllprotein gp140 stimuliert.Die Imbokodo-Studie hat 2637 Frauen im Alter von 18 bis 35 Jahren rekrutiert, die Bevölkerung mit dem höchsten Risiko, eine HIV-Infektion im südlichen Afrika zu bekommen. Die Ergebnisse dieser Studie werden für 2023 erwartet.Eine weitere Studie (die HVTN 706-Studie) mit demselben Mosaic-Impfstoff-Ansatz wird voraussichtlich 2019 mit der Rekrutierung von Teilnehmern in Nordamerika, Lateinamerika und Europa beginnen. Diese Studie wird eine Primzahl und einen Booster verwenden, um Reaktionen auf HIV vom Subtyp B zu erzeugen, das in Europa und Amerika vorherrscht. Diese Studie wird nicht vor 2023 zu Ergebnissen führen.

In den AMP-Studien wird ein ganz anderer Ansatz getestet. Anstatt einen Impfstoff zur Herstellung von breit neutralisierenden Antikörpern zu verwenden, testen diese Studien das Konzept der Infusion von breit neutralisierenden Antikörpern – Antikörper-vermittelte Prävention (AMP). In den Studien wird getestet, wie gut diese Antikörper vor einer HIV-Infektion schützen. Wenn die Methode erfolgreich ist, kann die antikörpervermittelte Prävention eine zusätzliche Präventionsmethode darstellen, bis Impfstoffe entwickelt werden können, um weitgehend neutralisierende Antikörperreaktionen zu stimulieren.Eine Studie (HVTN 704) testet eine Infusion des breit neutralisierenden Antikörpers VRC01 bei 2700 Männern, die Sex mit Männern und Transgender-Frauen in den USA, Peru, Brasilien und der Schweiz haben. Eine andere Studie, HVTN 703, testet den gleichen Antikörper bei 1900 Frauen im südlichen Afrika. Die Ergebnisse werden für 2022 erwartet.

Schützt ein Impfstoff alle?

Es wird allgemein erwartet, dass die erste Generation von HIV-Impfstoffen nur teilweise wirksam sein wird. Einige Menschen haben nach der Impfung schwächere Immunantworten oder verpassen Impfstoffdosen und erreichen keinen Schutz. Der RV144-Impfstoff reduzierte das Infektionsrisiko nur um 31%, aber Studien mit neueren Impfstoffen zielen auf eine Verringerung des Infektionsrisikos um mindestens 50% und vorzugsweise 65% oder mehr ab, um voranzukommen. Ein Impfstoff, der das Infektionsrisiko nur halbiert, kann dennoch in Regionen der Welt, in denen die Infektionsraten hoch sind und die Kosten für die Behandlung weiter steigen, sehr kostengünstig sein, wenn die Infektionsrate nicht gesenkt werden kann.

Wann wird ein HIV-Impfstoff verfügbar sein?

Wissenschaftler sind in den letzten dreißig Jahren von Optimismus zu Pessimismus über die Chancen auf die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs übergegangen. Wissenschaftler werden nach den Ergebnissen neuerer Studien wieder optimistisch.

Auch wenn die laufenden Großversuche nach 2023 zu positiven Ergebnissen führen, wird es mehrere Jahre dauern, bis die Ergebnisse vollständig analysiert und zur behördlichen Genehmigung eingereicht sind. Die Impfstoffherstellung muss ausgebaut werden, und die Geber müssen Geld für HIV-Impfkampagnen in Ländern mit niedrigem Einkommen bereitstellen. Außerdem können weitere Studien erforderlich sein, um zu überprüfen, ob Impfstoffe, die in einer klinischen Studie wirksam sind, eine ähnliche Wirksamkeit in anderen Populationen zeigen.

Selbst wenn Impfstoffstudien in den nächsten Jahren zu positiven Ergebnissen führen, bedeutet dies nicht, dass der Bedarf an HIV-Impfstoffforschung aufhören wird. Weitere Forschungen sind erforderlich, um die Wirksamkeit von Impfstoffen zu verbessern, die Herstellung von Impfstoffen einfacher und kostengünstiger zu machen und herauszufinden, wie sie an die größte Anzahl von Menschen in verschiedenen Regionen der Welt geliefert werden können. Ein wirksamer Impfstoff ist eine Herausforderung, aber eine weitere große Herausforderung wird darin bestehen, sicherzustellen, dass jeder, der ein HIV-Risiko hat, geimpft werden kann.