avainkohdat
- ehkäisevä rokote on realistinen mahdollisuus, vaikka se ei välttämättä suojaa kaikkia tai suojaa Hi-virukselta joka kerta. Vuosikymmenten tutkimuksen aikana rokotteen teho saattaa parantua.
- onnistuneen rokotteen on todennäköisesti stimuloitava useita immuunijärjestelmän haaroja, jotta HIV-vaste saadaan. Rokotetutkimuksen suurin haaste on oppia, miten pitkäkestoisia vasteita voidaan stimuloida.
- useissa suurissa kokeissa testataan lupaavia rokotteita, ja tuloksia odotetaan vuoden 2023 tienoilla.
HIV-infektiota ehkäisevää rokotetta ei ole vielä saatavilla. On kuitenkin olemassa todellinen mahdollisuus, että tartunnalta suojaava rokote voisi olla saatavilla viiden-kymmenen vuoden kuluessa. Tällä sivulla on yhteenveto tutkimuksen nykytilasta ja tutkijoiden kohtaamista haasteista.
rokotteen kehittäminen HI-virusta vastaan on ollut vaikeaa monestakin syystä. Siinä missä useimmat muut rokotteet toimivat opettamalla immuunijärjestelmän mukautuvaa osaa tuottamaan vasta-aineita, jotka puhdistavat infektion, vasta-aineet eivät pysty puhdistamaan HIV-infektiota. Tämä johtuu siitä, että HIV mutatoituu hyvin nopeasti ja kiertää vasta-aineita.
rokotteen lähestymistavat, jotka ovat onnistuneet muita viruksia vastaan – viruksen tapetut tai heikentyneet versiot – eivät ole osoittautuneet sopiviksi HIV: n tapauksessa, koska rokotteessa käytetty virusmateriaali saattaa integroitua ihmissoluihin ja johtaa lopulta uusien virusten replikaatioon.
toinen haaste on, että HIV jakautuu eri puolilla maailmaa vallitseviin perheisiin eli alatyyppeihin. Rokotteen on oltava tehokas kaikkia alatyyppejä vastaan, tai eri alatyyppejä vastaan on kehitettävä erilaisia rokotteita.
useimmat rokotteet vaikuttavat stimuloimalla yhtä osaa immuunivasteesta tuottamaan vasta-aineita tarttuvaa ainetta vastaan. HIV-rokotteella voidaan tarvita tehokasta HIV-vastetta enintään kolmessa immuunijärjestelmän osassa:
- vasta-ainevaste tuottamalla jokseenkin neutraloivia vasta-aineita, jotka tunnistavat sellaiset HIV: n osat, jotka eivät mutatoidu.
- Cellular immune response, joka koostuu CD4 T-lymfosyyteistä, jotka tunnistavat HIV: n ja stimuloivat muita T-soluja, kuten CD8-soluja, tuhoamaan viruksen infektoimia soluja.
- synnynnäiset immuunivasteet, kuten luonnolliset tappajasolut (NK), joita tietyntyyppiset HIV-rokotteen stimuloimat vasta-aineet voivat herättää. NK-solut voivat tuhota HIV-infektoituneita soluja.
yleisesti neutraloivia vasta-aineita on todettu henkilöillä, jotka saivat HIV: n mutta eivät kokeneet immuunijärjestelmän vaurioita, ns. Nämä vasta-aineet voivat estää useimpia HIV-kantoja, koska ne kohdistuvat viruksen pinnalla oleviin alueisiin, jotka eivät muutu HIV-sukupolvesta toiseen. Useimmat ihmiset eivät tuota näitä vasta-aineita vastauksena HIV-infektioon. Rokotteen kehittäjien on opittava stimuloimaan yleisesti neutraloivien vasta-aineiden tuotantoa rokotteella.
T-soluja stimuloiva rokote voi johtaa sellaisten solujen tehokkaaseen tuhoutumiseen, joita HIV-vasta-aineet eivät olleet suojanneet, tai se voi johtaa HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden pienempään HIV-pitoisuuteen rokotuksesta huolimatta.
mutta rokote, joka on suunniteltu tuottamaan soluimmuniteetti HI-virusta vastaan, kohtaa haasteen, sillä keskusmuistin T-solut ovat elimistön tärkein HIV-infektoituneiden solujen varasto. Keskusmuisti-T-solujen tuotantoa stimuloiva rokote saattaa itse asiassa lisätä infektioherkkyyttä (kuten eräässä tutkimuksessa näyttää tapahtuneen).
synnynnäistä immuunijärjestelmää, alkeellisinta mutta nopeimmin vaikuttavaa osaa, ei itse asiassa voida ”opettaa” tunnistamaan taudinaiheuttajia rokotteella samalla tavalla. Mutta tutkimukset rokotteista, jotka ovat osoittaneet merkkejä tehokkuudesta, osoittavat, että yksi tärkeä tekijä oli sellaisten vasta-aineluokkien muodostuminen, jotka puolestaan stimuloivat synnynnäisen immuunijärjestelmän luonnollisia tappajasoluja tuhoamaan HIV-infektoituneita soluja prosessissa, jota kutsutaan ADCC: ksi (vasta-aineohjattu solusytotoksisuus).
mitä tähän mennessä on opittu tehokkaan HIV-rokotteen tuottamisesta?
Rokotetutkijat ovat oppineet paljon eläinkokeista, HIV: lle altistuneiden ihmisten tutkimuksista saamatta tartuntaa sekä kokeellisten HIV-rokotteiden kliinisistä tutkimuksista.
Sanasto
rokote
aine, joka sisältää antigeenisiä komponentteja tarttuvasta organismista. Stimuloimalla immuunivastetta (mutta ei tautia) se suojaa kyseisen organismin myöhempää infektiota vastaan tai voi ohjata immuunivastetta todettua infektiota tai syöpää vastaan.
vasta-aine
proteiiniaine (immunoglobuliini), jota immuunijärjestelmä tuottaa vasteena vieraalle organismille. Monissa HIV-diagnostisissa testeissä havaitaan HI-viruksen vasta-aineiden esiintyminen veressä.
tutkimus
kliininen tutkimus on tutkimus, jossa arvioidaan hoitoa tai interventiota vapaaehtoisilla ihmisillä, jotta voidaan vastata tiettyihin kysymyksiin hoidon turvallisuudesta, tehosta ja lääketieteellisistä vaikutuksista.
tehokkuus
miten hyvin jokin toimii (tosielämässä). Katso myös ”teho”.
yleisesti neutraloivat vasta-aineet (bnab)
neutraloiva vasta-aine (NAb) on vasta-aine, joka puolustaa kohdesoluaan täysin antigeeniltä. Yleisesti neutraloiva vasta-aine (bnab) on neutraloiva vasta-aine, jolla on sama vaikutus moniin antigeeneihin. HI-virusta sairastavilta henkilöiltä on eristetty useita laajasti neutraloivia vasta-aineita. Joitakin niistä tutkitaan ja joissakin tapauksissa käytetään kliinisissä tutkimuksissa ihmisten puolustamiseen HIV-infektiota vastaan, HIV-infektion hoitoon ja HIV-tartunnan saaneiden CD4+ T-solujen tappamiseen piilevissä säiliöissä.
rokotteen suunnittelussa on kokeiltu lukuisia lähestymistapoja, joiden avulla on saatu lisätietoja siitä, miten suojaudutaan Hi-virukselta ja miten saadaan aikaan vahva immuunivaste HI-virusta vastaan. Rokotetutkimuksissa on selvitetty seuraavia kysymyksiä:
- miten rokote voi tuoda HIV-geenejä tai proteiineja elimistöön turvallisesti?
- kuinka monta annosta rokotetta tarvitaan vahvan immuunivasteen aikaansaamiseksi?
- voisiko tietyssä järjestyksessä annettu rokotteiden yhdistelmä tuottaa voimakkaamman vasteen?
- mikä HIV-proteiinien yhdistelmä saa aikaan voimakkaimman vasteen?
- kuinka laaja immuunivaste on – tehoaako se kaikkia HIV-tyyppejä vastaan?
- kuinka kauan vastaukset kestävät?
ensimmäinen laaja HIV-rokotetutkimus kertoi tuloksista vuonna 2003. Kyseisessä tutkimuksessa käytetty rokote, AIDSVAX, oli suunniteltu stimuloimaan vasta-aineiden tuotantoa HI-viruksen pintaproteiinin gp120: n aluetta vastaan. Tutkimuksessa todettiin, että AIDSVAX ei ollut lumelääkettä eli valerokotetta tehokkaampi HIV-infektion ehkäisyssä.
toista rokotetapaa testattiin laajassa STEP-nimisessä tutkimuksessa. Tässä kokeessa testattiin rokotetta, joka on suunniteltu edistämään solujen immuunivastetta. Rokotteessa käytettiin flunssaoireita aiheuttavaa adenovirusta (Ad5), jonka avulla HIV-proteiinit saatiin turvallisesti perille. Tutkimus keskeytettiin vuonna 2007 sen jälkeen, kun välianalyysi osoitti, ettei rokote ollut vähentänyt tartuntariskiä. Lisäanalyysissä havaittiin, että ainakin tutkimuksen alkuvaiheessa ihmisillä, joilla oli korkeimmat rokotteessa käytetyn adenoviruksen vasta-ainepitoisuudet, oli suurin riski saada HIV-tartunta rokotteen saamisen jälkeen. Tämä tutkimus osoitti, että rokotteen HIV-proteiinien luovuttamiseen käytettävän viruksen eli vektorin valinnassa on noudatettava varovaisuutta.
toinen tutkimus rokotteesta, jossa käytettiin Ad5-vektoria, mutta joka sisälsi alatyypin B HIV-proteiineja, ei osoittanut tehoa ja HIV-tartuntariski kasvoi rokotetuilla miehillä tutkimuksen sokkouttamisen jälkeen. Vielä on epäselvää, miksi tartuntariski kasvoi näillä osallistujilla.
rv144-tutkimuksessa testattiin vaihtoehtoista lähestymistapaa, joka oli suunniteltu stimuloimaan sekä solujen immuniteettia että vasta-ainetuotantoa. Tutkimuksessa käytettiin kahta rokotetta niin sanotussa prime-boost-lähestymistavassa. Soluimmuniteetin ”pohjustamiseen” käytettiin alvac-HIV-rokotetta, jossa käytettiin kolmea HIV-proteiinisarjaa. AIDSVAX-rokotetta käytettiin tehostamaan immuunivastetta myöhemmin. Prime-boost-rokotteet on suunniteltu tuottamaan vahvoja ja pitkäkestoisia immuunivasteita.
rv144-tutkimus osoitti, että prime-boost-yhdistelmä vähensi infektioriskiä 31%. Tulos yllätti monet tutkijat, sillä AIDSVAX ei ollut suojannut tartunnalta yksinään käytettynä. Toinen yllättävä tulos oli se, että rokote ei tuottanut vahvaa CD8 T-soluvastetta valtaosalla osallistujista, eikä se johtanut tartunnan saaneiden viruskuorman pienenemiseen rokotuksesta huolimatta. Rokote tuotti voimakkaita vasta-ainevasteita jollekin HI-viruksen pintaproteiinin alueelle.
lisäanalyysi osoitti, että spesifiset vasta-ainevasteet, jotka kannustivat myös synnynnäisiä soluvälitteisiä immuunivasteita (vasta-aineriippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus, ADCC), olivat vahvasti yhteydessä pienempään infektioriskiin rokotteen saaneilla. Tämä havainto kannusti tutkijoita testaamaan lisää prime-boost-rokotestrategioita.
hvtn 100-tutkimuksessa testattiin rv144-tutkimuksessa käytetyn rokoteyhdistelmän versiota, joka oli mukautettu etelä-ja Itä-Afrikassa yleiselle HIV-tyypille (alatyyppi C). Kyseisessä tutkimuksessa havaittiin, että rokote tuotti erittäin voimakkaita vasta-ainevasteita, jotka olivat rv144-tutkimuksessa infektiosuojaan liittyvää tyyppiä. Rokotetta testattiin tuolloin paljon laajemmassa kokeessa eteläisessä Afrikassa. Hvtn 702-tutkimukseen (tunnetaan myös nimellä Uhambo) rekrytoitiin 5407 henkilöä, ja sen tarkoituksena oli testata, voisiko rokote vähentää HIV-infektion riskiä vähintään 50 prosentilla. Tutkimuksessa pyrittiin myös selvittämään, kestääkö vahva immuunivaste HIV: lle pidempään tätä rokotetta käytettäessä verrattuna RV144-tutkimukseen, jossa rokotteen suojavaikutus alkoi heikentyä vuoden kuluttua. Helmikuussa 2020 kuitenkin ilmoitettiin, että kokeilu oli lopetettu etuajassa, koska välivaiheen tarkastelussa todettiin rokotteen olevan tehoton. Tämä on suuri takaisku, mutta tuloksia ei ole vielä analysoitu yksityiskohtaisesti.
meneillään olevat suuret rokotetutkimukset
toisenlaista prime-boost-rokotetta testataan toisessa laajassa tutkimuksessa eteläisessä Afrikassa. Tämä rokotetapa on tuottanut voimakkaita immuunivasteita eläinkokeissa ja alustavissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa. HVTN 705-tutkimuksessa (tunnetaan myös nimellä Imbokodo) käytetään ”prime” – rokotetta, joka koostuu adenoviruksen vektorista, joka tuottaa ”mosaiikkimaisen” HIV-kuoren ja neljästä HIV-alatyypistä peräisin olevia sisäisiä proteiineja, jotka on suunniteltu tuottamaan vasteita monenlaisia HIV-alatyyppejä vastaan. Rokotteessa käytetty adenovirus (Ad26) on paljon harvinaisempi kuin STEP-tutkimuksessa käytetty adenovirus (Ad5) siinä toivossa, että jo olemassa olevat vasta-aineet ovat harvinaisempia eivätkä häiritse rokotteen toimintaa.
tässä tutkimuksessa käytetyn tehosterokotteen on osoitettu stimuloivan vasta-aineiden tuotantoa HIV-kirjekuoren proteiinia gp140 vastaan.
Imbokodo-tutkimukseen on valittu 2637 iältään 18-35-vuotiasta naista, jotka ovat väestöä, jolla on suurin riski saada HIV-infektio eteläisessä Afrikassa. Tutkimuksen tuloksia odotetaan vuonna 2023.
toisen tutkimuksen (hvtn 706-tutkimus), jossa käytetään samaa mosaiikkirokotteen lähestymistapaa, odotetaan alkavan rekrytoida osallistujia Pohjois-Amerikassa, Latinalaisessa Amerikassa ja Euroopassa vuonna 2019. Tässä kokeessa käytetään prime-ja tehosterokotusta, joka on suunniteltu tuottamaan vaste B-alatyypin HIV: lle, joka on vallitseva Euroopassa ja Amerikoissa. Kokeilu ei tuota tulosta ennen vuotta 2023.
AMP-tutkimuksissa kokeillaan hyvin erilaista lähestymistapaa. Sen sijaan, että rokotetta käytettäisiin yleisesti neutraloivien vasta – aineiden tuottamiseen, näissä tutkimuksissa kokeillaan yleisesti neutraloivien vasta-aineiden eli vasta-Ainevälitteisten vasta-aineiden (amp) infuusion antamista. Tutkimuksissa testataan, kuinka hyvin nämä vasta-aineet suojaavat HIV-infektiolta. Jos menetelmä onnistuu, vasta-ainevälitteinen ehkäisy voi olla lisäehkäisymenetelmä, kunnes voidaan kehittää rokotteita, joilla stimuloidaan laajasti neutraloivia vasta-ainevasteita.
yhdessä tutkimuksessa (HVTN 704) testattiin yleisesti neutraloivan vasta-aine VRC01: n infuusiota 2700 miehelle, jotka harrastavat seksiä miesten ja transsukupuolisten naisten kanssa Yhdysvalloissa, Perussa, Brasiliassa ja Sveitsissä. Toinen tutkimus, HVTN 703, testaa samaa vasta-ainetta 1900 naisella eteläisessä Afrikassa. Tuloksia odotetaan vuonna 2022.
suojaako rokote kaikkia?
ensimmäisen sukupolven HIV-rokotteiden odotetaan yleisesti tehoavan vain osittain. Joillakin ihmisillä immuunivaste on heikompi rokotuksen jälkeen tai he jättävät rokotteen annokset väliin eivätkä saavuta suojaa. RV144-rokote vähensi tartuntariskiä vain 31 prosenttia, mutta uudemmilla rokotteilla tehdyissä kokeissa pyritään vähentämään tartuntariskiä vähintään 50 prosenttia ja mielellään 65 prosenttia tai enemmän, jotta se etenisi. Rokote, joka vain puolittaa tartuntariskin, voi kuitenkin olla erittäin kustannustehokas alueilla, joilla tartuntojen määrä on korkea ja hoidon kustannukset kasvavat edelleen, jos tartuntojen määrää ei voida vähentää.
milloin HIV-rokote on saatavilla?
tutkijat ovat viimeisen kolmenkymmenen vuoden aikana heilahdelleet optimismista pessimismiin sen suhteen, onko tehokasta rokotetta mahdollista kehittää. Tutkijat ovat jälleen muuttumassa optimistisiksi viimeaikaisten tutkimusten tulosten jälkeen.
vaikka käynnissä olevat suuret kokeet tuottaisivat positiivisia tuloksia vuoden 2023 jälkeen, kestää useita vuosia ennen kuin tulokset analysoidaan perusteellisesti ja toimitetaan viranomaishyväksyntään. Rokotteiden valmistusta on laajennettava, ja luovuttajien on luvattava rahaa HIV-rokotuskampanjoiden rahoittamiseen pienituloisimmissa maissa. Lisätutkimuksia voidaan tarvita myös sen tarkistamiseksi, että yhdessä kliinisessä tutkimuksessa tehokkaiden rokotteiden teho on sama muissa populaatioissa.
vaikka rokotetutkimukset tuottaisivat lähivuosina positiivisia tuloksia, se ei tarkoita, että HIV-rokotetutkimuksen tarve loppuisi. Lisätutkimusta tarvitaan rokotteiden tehon parantamiseksi, rokotteiden valmistamisen helpottamiseksi ja halventamiseksi sekä sen selvittämiseksi, miten niitä voidaan toimittaa mahdollisimman monille ihmisille eri puolilla maailmaa. Tehokkaan rokotteen saaminen on yksi haaste, mutta toinen suuri haaste on varmistaa, että kaikki HIV-riskiryhmään kuuluvat voidaan rokottaa.