een vaccin dat HIV-infectie voorkomt is nog niet beschikbaar. Maar er is een reële kans dat er binnen vijf tot tien jaar een vaccin beschikbaar is dat mensen tegen infecties beschermt. Deze pagina geeft een samenvatting van de huidige stand van het onderzoek en de uitdagingen waarmee wetenschappers worden geconfronteerd.

Het was om verschillende redenen moeilijk om een vaccin tegen HIV te ontwikkelen. Terwijl de meeste andere vaccins werken door het adaptieve deel van het immuunsysteem te leren om antilichamen te produceren die een infectie verwijderen, zijn antilichamen niet in staat om HIV-infectie te verwijderen. Dit komt omdat HIV zeer snel muteert en antilichamen ontwijkt.

Vaccinbenaderingen die succesvol zijn geweest tegen andere virussen-gedode of verzwakte versies van een virus – zijn niet geschikt gebleken in het geval van HIV, vanwege het risico dat het in het vaccin gebruikte virale materiaal in menselijke cellen zal integreren en uiteindelijk tot nieuwe virusreplicatie zal leiden.

een andere uitdaging is dat HIV is onderverdeeld in families, of subtypes, die overheersen in verschillende delen van de wereld. Een vaccin moet effectief zijn tegen alle subtypes, of er moeten verschillende vaccins worden ontwikkeld tegen verschillende subtypes.

De meeste vaccins werken door een deel van de immuunrespons te stimuleren om antilichamen aan te maken tegen een infectieus agens. Een HIV-vaccin moet mogelijk een effectieve respons op HIV bevorderen door maximaal drie delen van het immuunsysteem:

• antilichaamrespons, door de productie van grotendeels neutraliserende antilichamen die delen van HIV herkennen die niet muteren.
• cellulaire immuunresponsen, bestaande uit CD4-T-lymfocyten die HIV herkennen en andere T-cellen, zoals CD8-cellen, stimuleren om met het virus geïnfecteerde cellen te vernietigen.
• aangeboren immuunresponsen, zoals natural killer (NK) cellen, die kunnen worden opgewekt door bepaalde soorten antilichamen die worden gestimuleerd door een HIV-vaccin. NK-cellen kunnen HIV-geïnfecteerde cellen vernietigen.

bij mensen die HIV opliepen, maar geen immuunsysteemschade ondervonden, zijn in grote lijnen neutraliserende antilichamen geïdentificeerd, zogenaamde ‘elite controllers’. Deze antilichamen kunnen de meeste stammen van HIV blokkeren omdat ze zich richten op gebieden op het oppervlak van het virus die niet veranderen van de ene generatie van HIV naar de volgende. De meeste mensen produceren deze antilichamen niet als reactie op HIV-infectie. Vaccinontwikkelaars moeten leren hoe ze met een vaccin de productie van grotendeels neutraliserende antilichamen kunnen stimuleren.

een T-celstimulerend vaccin kan leiden tot de efficiënte vernietiging van cellen die HIV-antilichamen niet hadden beschermd, of het kan leiden tot lagere HIV-niveaus bij mensen die ondanks vaccinatie besmet raakten.

maar een vaccin dat is ontworpen om cellulaire immuniteit tegen HIV te produceren, staat voor een uitdaging, aangezien T-cellen in het centrale geheugen het belangrijkste reservoir van met HIV geïnfecteerde cellen in het lichaam zijn. Een vaccin dat de productie van T-cellen in het centrale geheugen stimuleerde, zou de gevoeligheid voor infectie kunnen verhogen (zoals blijkt te zijn gebeurd in één studie).

het aangeboren immuunsysteem, het meest primitieve maar snelst werkende deel, kan eigenlijk niet worden ‘geleerd’ om ziekteverwekkers door een vaccin op dezelfde manier te herkennen. Maar studies van vaccins die tekenen van werkzaamheid hebben aangetoond, wijzen erop dat een belangrijke factor de generatie van klassen van antilichamen was die op hun beurt de natuurlijke killer cellen van het aangeboren immuunsysteem stimuleren om HIV-geïnfecteerde cellen te vernietigen, in een proces genaamd ADCC (antilichaam-directed cellulaire cytotoxiciteit).

Wat is er tot nu toe geleerd over het produceren van een effectief HIV-vaccin?

vaccin onderzoekers hebben veel geleerd uit dierstudies, uit onderzoeken bij mensen die zijn blootgesteld aan HIV zonder besmet te raken, en uit klinische proeven met experimentele HIV vaccins.

talrijke benaderingen van het ontwerp van vaccins zijn getest om meer te leren over hoe te beschermen tegen HIV en hoe sterke immuunresponsen tegen HIV te produceren. In vaccinstudies zijn de volgende vragen onderzocht:

• Hoe kan een vaccin veilig HIV-genen of-eiwitten in het lichaam introduceren?
• hoeveel doses vaccin zijn nodig om een sterke immuunrespons te geven?
• kan een combinatie van vaccins, gegeven in een specifieke sequentie, een sterkere respons geven?
• welke combinatie van HIV-eiwitten geeft de sterkste respons?
• hoe breed is de immuunrespons-werkt het tegen alle soorten HIV?
• Hoe lang duren de antwoorden?

de eerste grote studie met een HIV-vaccin rapporteerde resultaten in 2003. Het vaccin dat in dat onderzoek werd gebruikt, AIDSVAX, was ontworpen om de productie van antilichamen tegen een gebied van een HIV-oppervlakte-eiwit, gp120, te stimuleren. Uit het onderzoek bleek dat AIDSVAX niet effectiever was dan een placebo, of een nepvaccin, in het voorkomen van HIV-infectie.

een andere vaccinbenadering werd getest in een grote studie genaamd STEP. Deze proef testte een vaccin dat is ontworpen om cellulaire immuunresponsen aan te moedigen. Het vaccin gebruikte een adenovirus (Ad5) dat symptomen van verkoudheid veroorzaakt om HIV-eiwitten veilig af te leveren. Het onderzoek werd in 2007 stopgezet nadat uit een tussentijdse analyse bleek dat het vaccin het risico op infectie niet had verminderd. Verdere analyse toonde aan dat mensen met de hoogste niveaus van antilichamen tegen het in het vaccin gebruikte adenovirus het hoogste risico hadden om met HIV te worden besmet na het ontvangen van het vaccin, minstens tijdens de vroege fase van de proef. Deze studie toonde aan dat voorzichtigheid geboden is bij de keuze van het virus, of de vector, dat gebruikt wordt om HIV-eiwitten in een vaccin af te leveren.

een ander onderzoek van een vaccin met de AD5-vector maar met HIV-eiwitten subtype B toonde geen werkzaamheid en een toename van het risico op HIV-infectie voor gevaccineerde mannen na het deblinderen van het onderzoek. Het is nog onduidelijk waarom het risico op infectie bij deze deelnemers toenam.

in het RV144-onderzoek werd een alternatieve benadering getest om zowel de cellulaire immuniteit als de antilichaamproductie te stimuleren. Deze studie gebruikte twee vaccins in wat een ‘prime-boost’ benadering wordt genoemd. Een vaccin genaamd ALVAC-HIV werd gebruikt om het cellulaire immuunsysteem te’ primen’, met behulp van drie sequenties van HIV-eiwitten. Het aidsvax-vaccin werd later gebruikt om de immuunrespons te stimuleren. Prime-boost vaccins zijn ontworpen om sterke en langdurige immuunresponsen te produceren.

De RV144 studie toonde aan dat de prime-boost combinatie het risico op infectie met 31% verminderde. Veel onderzoekers waren verrast door dit resultaat als AIDSVAX niet had beschermd tegen infectie wanneer alleen gebruikt. Een ander verrassend resultaat was dat het vaccin bij de meerderheid van de deelnemers geen sterke CD8-T-celresponsen veroorzaakte en niet resulteerde in een verminderde virale belasting bij mensen die ondanks vaccinatie besmet raakten. Het vaccin produceerde sterke antilichaamresponsen tegen een deel van het HIV-oppervlakte-eiwit.

verdere analyse toonde aan dat specifieke antilichaamresponsen die ook de immuunresponsen van aangeboren cellen aanmoedigden (antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit, ADCC) sterk geassocieerd waren met een verminderd risico op infectie bij gevaccineerde personen. Deze bevinding moedigde onderzoekers aan om verdere Prime-boost vaccinstrategieën te testen.

een versie van de vaccincombinatie die werd gebruikt in het RV144-onderzoek, aangepast voor het type HIV dat vaak voorkomt in zuidelijk en oostelijk Afrika (subtype C), werd getest in het hvtn 100-onderzoek. Uit dat onderzoek bleek dat het vaccin in het RV144-onderzoek zeer sterke antilichaamresponsen produceerde van het type dat geassocieerd werd met bescherming tegen infectie. Het vaccin werd vervolgens getest in een veel grotere proef in zuidelijk Afrika. Het hvtn 702-onderzoek (ook bekend als Uhambo) omvatte 5407 personen en was bedoeld om te testen of het vaccin het risico op HIV-infectie met ten minste 50% kon verminderen. De studie werd ook opgezet om uit te vinden of sterke immuunresponsen op HIV langer aanhouden bij het gebruik van dit vaccin in vergelijking met de RV144-studie, waar het beschermende effect van het vaccin na één jaar begon af te nemen. In februari 2020 werd echter aangekondigd dat deze proef vroegtijdig was gestopt, omdat uit een tussentijdse evaluatie bleek dat het vaccin niet effectief was. Dit is een grote tegenslag, maar de resultaten zijn nog niet in detail geanalyseerd.

lopende grote vaccinstudies

een andere prime-boost vaccin benadering wordt getest in een andere grote studie in zuidelijk Afrika. Deze vaccinbenadering heeft sterke immuunresponsen opgeleverd in dierstudies en in voorbereidende studies bij mensen. De hvtn 705 studie (ook bekend als Imbokodo) maakt gebruik van een ‘prime’ vaccin dat bestaat uit een adenovirus vector die een ‘mozaïek’ van HIV envelop en interne eiwitten van vier HIV subtypes levert ontworpen om reacties te produceren tegen een breed scala van HIV subtypes. Het in dit vaccin gebruikte adenovirus (Ad26) komt veel minder voor dan het in het STEP-onderzoek gebruikte adenovirus (Ad5) in de hoop dat reeds bestaande antilichamen minder vaak voorkomen en de activiteit van het vaccin niet verstoren.

het boostervaccin dat in deze studie wordt gebruikt, heeft aangetoond dat het de aanmaak van antilichamen tegen het HIV-envelop-eiwit gp140 stimuleert.

Het Imbokodo-onderzoek heeft 2637 vrouwen in de leeftijd van 18 tot 35 jaar gerekruteerd, de populatie met het hoogste risico op het oplopen van HIV-infectie in zuidelijk Afrika. De resultaten van deze studie worden in 2023 verwacht.

een andere studie (het hvtn 706-onderzoek) met dezelfde mozaïekvaccinbenadering zal naar verwachting in 2019 deelnemers in Noord-Amerika, Latijns-Amerika en Europa beginnen te werven. Deze studie zal een prime en booster gebruiken ontworpen om reacties op subtype B HIV te produceren die overheerst in Europa en Amerika. Deze proef zal geen resultaten opleveren voor 2023.

in de AMP-studies wordt een heel andere aanpak getest. In plaats van een vaccin te gebruiken om Breed neutraliserende antilichamen te produceren, testen deze studies het concept van het geven van een infusie van Breed neutraliserende antilichamen – antilichaam-gemedieerde preventie (amp). In de studies zal worden getest hoe goed deze antilichamen beschermen tegen HIV-infectie. Als de methode succesvol is, kan antilichaam-gemedieerde preventie een aanvullende preventiemethode bieden totdat vaccins kunnen worden ontwikkeld om Breed neutraliserende antilichaamresponsen te stimuleren.

Eén studie (HVTN 704) test een infusie van het grotendeels neutraliserende antilichaam VRC01 bij 2700 mannen die seks hebben met mannen en transgendervrouwen in de VS, Peru, Brazilië en Zwitserland. Een andere studie, HVTN 703, test hetzelfde antilichaam bij 1900 vrouwen in zuidelijk Afrika. De resultaten worden verwacht in 2022.

beschermt een vaccin iedereen?

algemeen wordt verwacht dat de eerste generatie HIV-vaccins slechts gedeeltelijk effectief zal zijn. Sommige mensen hebben een zwakkere immuunrespons na vaccinatie of missen doses van het vaccin en bereiken geen bescherming. Het RV144 vaccin verminderde het risico op infectie met slechts 31%, maar proeven met nieuwere vaccins zijn op zoek naar een vermindering van het risico op infectie van ten minste 50%, en bij voorkeur 65% of meer, om verder te gaan. Een vaccin dat het infectierisico slechts halveert, kan echter zeer kosteneffectief zijn in regio ‘ s in de wereld waar het infectiepercentage hoog is en de kosten van de behandeling zullen blijven stijgen als het infectiepercentage niet kan worden verminderd.

wanneer is een HIV-vaccin beschikbaar?wetenschappers zijn de afgelopen dertig jaar van optimisme naar pessimisme over de kansen op de ontwikkeling van een effectief vaccin geslingerd. Wetenschappers worden weer optimistisch na de resultaten van recente studies.

zelfs als de grote proeven na 2023 positieve resultaten opleveren, zal het enkele jaren duren voordat de resultaten volledig zijn geanalyseerd en ter goedkeuring aan de regelgeving zijn voorgelegd. De productie van vaccins moet worden opgevoerd en donoren moeten geld toezeggen om HIV-vaccinatiecampagnes in landen met een lager inkomen te betalen. Ook kunnen verdere studies nodig zijn om te controleren of vaccins die in één klinisch onderzoek effectief zijn, dezelfde werkzaamheid vertonen bij andere populaties.

zelfs als vaccinstudies in de komende jaren positieve resultaten opleveren, betekent dit niet dat de behoefte aan HIV-vaccinonderzoek zal stoppen. Er zal verder onderzoek nodig zijn om de doeltreffendheid van vaccins te verbeteren, vaccins gemakkelijker en goedkoper te produceren en uit te vinden hoe ze aan het grootste aantal mensen in verschillende regio ‘ s van de wereld kunnen worden geleverd. Het hebben van een effectief vaccin is een uitdaging, maar een andere grote uitdaging is ervoor te zorgen dat iedereen die een risico op HIV loopt, kan worden gevaccineerd.