L’essai de thérapie antiplaquettaire double (DAPT) 1 était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo qui comparait le traitement antiplaquettaire pendant 30 mois contre 12 mois après une intervention coronarienne percutanée et la mise en place d’un stent à élution du médicament. Après la pose du stent, les patients ont reçu 12 mois de traitement antiplaquettaire double consistant en aspirine plus clopidogrel (Plavix) ou prasugrel (Effient), puis ont été randomisés pour poursuivre le traitement pendant 18 mois supplémentaires de traitement antiplaquettaire double (aspirine plus clopidogrel ou prasugrel) ou en aspirine plus placebo. Les chercheurs ont sélectionné les agents antiplaquettaires reçus par les patients, environ les deux tiers recevant du clopidogrel et un tiers recevant du prasugrel. Le syndrome coronarien aigu était l’indication de l’endoprothèse chez environ 46% des patients.
L’essai DAPT a montré que le traitement antiplaquettaire prolongé de 30 mois par le clopidogrel ou le prasugrel diminuait le risque de thrombose du stent et de crise cardiaque, mais augmentait le risque de saignement et le risque global de décès par rapport au groupe de 12 mois. Le taux de mortalité le plus élevé était principalement dû à un plus grand nombre de décès de causes non cardiovasculaires, principalement le cancer et les traumatismes. L’augmentation du taux de mortalité était évidente chez les patients recevant du clopidogrel mais pas du prasugrel.
Afin d’étudier les signaux de risque accru de décès et de décès liés au cancer provenant de l’essai DAPT, la FDA a évalué l’essai DAPT et effectué des méta-analyses au niveau de l’essai d’autres grands essais à long terme qui disposaient de données sur les taux de décès, les taux de décès par cancer ou les taux d’événements indésirables liés au cancer. Les essais inclus dans les méta-analyses avaient un bras clopidogrel plus aspirine (à long terme était de 12 mois ou plus), un bras comparateur d’aspirine seule ou de clopidogrel plus aspirine à court terme (6 mois ou moins) et avaient un suivi prévu d’au moins un an. Nous avons concentré notre enquête sur le clopidogrel parce que les résultats de l’essai DAPT suggéraient une augmentation du risque de décès et de décès par cancer dans ce groupe; les données sur le prasugrel sont également présentées comme contexte pour les résultats du clopidogrel.
Étude du signal d’augmentation de la mortalité toutes causes confondues
Dans l’essai DAPT, l’utilisation prolongée de clopidogrel plus aspirine a été associée à un risque de décès significativement accru (2,2 % pendant 30 mois contre 1,5 % pendant 12 mois), alors qu’aucun risque accru n’a été observé pour le prasugrel plus aspirine (1,6 % pendant 30 mois contre 1,6 % pendant 12 mois).
La méta-analyse au niveau de l’essai de la FDA comprenait 12 essais 2 à 13 (56 799 patients) pour explorer l’effet du clopidogrel sur la mortalité toutes causes confondues. L’incidence de la mortalité toutes causes confondues était de 6,7 % pour le bras à long terme clopidogrel plus aspirine et de 6,6 % pour le comparateur, ce qui a entraîné une différence de risque de Mantel Haenszel (MH RD) = 0,04 %, intervalle de confiance (IC) à 95 % de (-0,35 %, 0,44 %).
Une méta-analyse similaire axée sur le sous-ensemble de 9 de ces essais (45 374 patients) qui ont inclus des patients atteints de maladie coronarienne ou des patients à risque de maladie coronarienne n’a également suggéré aucune différence dans le risque de mortalité toutes causes confondues: .
Étude du signal d’un risque accru de décès par cancer
Dans l’essai DAPT, le risque de cancer déclaré comme événement indésirable n’était pas différent entre les groupes de 30 mois (2,4%) et de 12 mois (2,3%) recevant du clopidogrel lorsqu’on considère les cancers déclarés après l’inscription (du mois 0 au mois 33 de l’étude). Nous avons effectué plusieurs analyses des données sur les événements indésirables liés au cancer, y compris de « nouveaux” cancers chez des patients n’ayant pas d’antécédents de cancer ou d’antécédents de cancer dans un endroit différent de l’événement indésirable signalé et par site de cancer. Le risque relatif de cancer pour le bras à 30 mois contre 12 mois dans le groupe du clopidogrel variait de 0,95 à 1,2, selon l’analyse. Les analyses du délai avant le premier événement indésirable lié au cancer ont montré un rapport de risque de 1,06 IC à 95 % (0,80, 1,41) pour tous les cancers et de 0,95 IC à 95 % (0,70, 1,28) pour les nouveaux cancers. Des analyses similaires pour le groupe prasugrel ont donné lieu à des risques relatifs d’événements indésirables liés au cancer allant de 1,4 à 1,6 et à des rapports de risque de 1,51, IC à 95% (0,97, 2,36) pour tous les cancers et de 1,51, IC à 95% (0,96, 2,40) pour les nouveaux cancers. Les profils des sites de cancer signalés ne suggéraient pas d’effets spécifiques au site.
Malgré l’absence d’augmentation du risque d’événements indésirables liés au cancer pour le clopidogrel dans le groupe de 30 mois de l’essai DAPT, le risque de décès liés au cancer a été augmenté par rapport au groupe de 12 mois (0,7 % pendant 30 mois contre 0,2 % pendant 12 mois). En revanche, pour le prasugrel, il y avait une tendance à un risque plus élevé d’événements indésirables liés au cancer dans le bras à 30 mois par rapport au bras à 12 mois (voir ci-dessus), mais le risque de décès par cancer était identique dans les deux bras de l’étude (0,4% contre 0,4%). Ces résultats sont difficiles à concilier.
Pour explorer le signal cancéreux du clopidogrel dans des essais cliniques autres que l’étude DAPT, la FDA a effectué deux méta-analyses au niveau de l’essai. La première était une analyse des événements indésirables liés au cancer provenant de quatre essais contenant des informations sur les événements indésirables liés au cancer2-5 (37 835 patients) qui comparaient l’utilisation à long terme du clopidogrel et de l’aspirine à l’utilisation de l’aspirine seule ou à court terme du clopidogrel plus de l’aspirine. L’incidence des effets indésirables du cancer était de 4,2 % pour le clopidogrel à long terme plus aspirine contre 4,0 % pour le comparateur. Il n’y a pas eu de différence apparente dans l’incidence des événements indésirables liés au cancer entre les patients ayant reçu du clopidogrel associé à de l’aspirine à long terme et les patients témoins dans les quatre essais.
La deuxième méta-analyse au niveau de l’essai a été réalisée pour évaluer les décès liés au cancer et comprenait cinq essais contenant des informations sur les décès liés au cancer2-6 (40 855 patients). L’incidence des décès par cancer était de 0,9 % pour le groupe à long terme clopidogrel plus aspirine contre 1,1 % pour le groupe de comparaison. Il n’y avait pas de différence apparente dans l’incidence des décès par cancer entre les groupes à long terme clopidogrel plus aspirine et les groupes témoins dans les cinq essais.
Les résultats de l’essai DAPT en ce qui concerne les événements indésirables liés au cancer (augmentation pour le prasugrel, mais pas pour le clopidogrel) et les décès liés au cancer (augmentation pour le clopidogrel, mais pas pour le prasugrel) n’ont pas été observés dans nos analyses d’autres essais cliniques contrôlés randomisés. Les méta-analyses au niveau des essais de la FDA d’autres essais effectués pour évaluer le signal potentiel du DAPT ne suggèrent pas un risque accru d’événements indésirables liés au cancer ou de décès liés au cancer associés à un traitement à long terme par le clopidogrel.
Conclusion
Nos examens n’ont trouvé aucune preuve d’un effet nocif ou bénéfique du clopidogrel sur la mortalité globale dans une population atteinte d’une maladie coronarienne ou à risque de contracter une maladie coronarienne, et aucun effet sur le cancer.