Par Jon-Emile S. Kenny

« La moitié du temps, nous sommes partis mais nous ne savons pas où, et nous ne savons pas où… »

– Paul Simon

Le cas

Un homme de 42 ans est admis avec de la fièvre, une douleur dans le quadrant supérieur droit et une jaunisse. Au cours des dernières heures, il est devenu progressivement confus et hypotenseur. Il a une fonction rénale normale avec un débit urinaire adéquat, mais le service de microbiologie avertit votre agent de la chambre de plusieurs flacons d’hémoculture contenant des bâtonnets gram négatifs non fermentants. Le patient reçoit 2 litres de ringers lactés et une perfusion de vasopressine est initiée. Le patient commence également immédiatement à prendre 4,5 grammes de pipéracilline-tazobactam toutes les 6 heures.

Pharmacocinétique

Il existe étonnamment peu de données concernant la pharmacocinétique du pip-tazo dans la population de patients gravement malades. Dans une petite étude, les niveaux creux de pip-tazo ont montré une variabilité significative chez les personnes ayant une fonction rénale normale. De plus, chez les patients gravement malades ayant une fonction rénale normale et une fonction rénale modérément altérée, l’administration de pip-tazo de 4,5 grammes toutes les 6 heures et toutes les 8 heures, respectivement, a entraîné des taux plasmatiques insuffisants.

Pip-tazo, comme d’autres antibiotiques bêta-lactamines, présente une activité antibactérienne dépendante du temps; c’est-à-dire que l’efficacité est liée à la durée absolue pendant laquelle l’antibiotique reste au-dessus de la concentration inhibitrice minimale de l’organisme pathologique d’intérêt.

Chez les personnes gravement malades, il existe de multiples mécanismes par lesquels le pip-tazo peut tomber en dessous de la CMI lorsque le dosage est intermittent. Ces modifications comprennent une augmentation à la fois du volume apparent de distribution et de la clairance de l’antibiotique. Par conséquent, il a été démontré que l’administration de bêta-lactamines en perfusion continue augmentait le temps au-dessus de la CMI et amplifiait l’annihilation bactérienne. Néanmoins, dans une méta-analyse qui incluait des patients atteints de septicémie non sévère, aucune différence significative de mortalité n’a été trouvée entre les patients recevant une perfusion continue et des doses intermittentes de bêta-lactame.

Données récentes

Deux études publiées au cours des 6 derniers mois ont permis de faire la lumière sur l’administration de pip-tazo chez les patients gravement malades. Tout d’abord, Zander et ses collègues ont évalué la concentration de pipéracilline en utilisant plusieurs évaluations plasmatiques chez des patients recevant pip-tazo 4,5 grammes deux ou trois fois par jour en fonction de la clairance de la créatinine. Fait intéressant, ils ont constaté que – le premier jour – aucun patient qui a reçu pip-tazo trois fois par jour et qui avait une clairance de la créatinine supérieure à 65 mL / min n’avait atteint des niveaux creux adéquats de pipéracilline. C’est-à-dire que chez tous les patients présentant une ClCr supérieure à 65 mL / min, les taux de pipéracilline se sont avérés sous-thérapeutiques. De plus, 55% de ceux qui ont reçu pip-tazo trois fois par jour et qui avaient une ClCr de 30 à 65 mL / min avaient des niveaux creux de pipéracilline sous-thérapeutiques. Les auteurs ont également noté une relation négative entre les niveaux creux de pipéracilline et la protéine C-réactive, ce qui soulève la préoccupation que chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée, le pip-tazo était sous-dosé en utilisant le schéma posologique couramment suggéré. Le pourcentage de niveaux insuffisants de pipéracilline est resté assez stable pendant plusieurs jours de traitement. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la probabilité de niveaux sous-thérapeutiques de pipéracilline était faible même lorsqu’ils étaient dosés – comme suggéré – à 4,5 grammes deux fois par jour. Cela était également vrai pour les patients recevant un traitement de remplacement rénal. Dans l’ensemble, il n’y avait aucune relation entre les niveaux de pipéracilline et la mortalité, bien que l’enquête n’ait porté que sur 60 patients.

Le mois dernier, Roberts et ses collègues ont publié une méta-analyse fascinante des perfusions de bêta-lactamines chez des patients atteints de septicémie sévère et de choc septique. C’est-à-dire ceux qui ont une « septicémie » et un « choc septique » selon la nouvelle définition. Cette analyse combinée comprenait trois essais et un total de 632 patients – dont 312 ont reçu une perfusion continue de bêta-lactame contre 320 qui ont reçu une dose intermittente standard. La mortalité hospitalière censurée au jour 30 a révélé une réduction du risque absolu de mortalité de 6,7%. De plus, bien qu’il y ait eu une tendance à une amélioration de la guérison clinique et des jours sans soins intensifs au jour 28 chez ceux qui ont reçu une perfusion continue de bêta-lactame, aucun des deux n’était statistiquement significatif comme illustré à la figure 2 dans la méta-analyse.

En ce qui concerne le sous-groupe de patients qui ont reçu pip-tazo comme bêta-lactame de choix, la mortalité hospitalière à 30 jours était de 25,8% chez ceux qui ont reçu des doses intermittentes par rapport à 16,3% chez ceux qui ont reçu une perfusion continue, ce qui est à la fois statistiquement et cliniquement significatif. En ce qui concerne toutes les bêta-lactames, la mortalité n’a pas été réduite par perfusion continue lorsque les patients ont reçu un traitement de remplacement rénal ; cela fait écho à l’article de Zander qui a révélé que la concentration de pipéracilline était plus susceptible d’être thérapeutique chez les patients présentant le degré d’insuffisance rénale le plus sévère, y compris ceux qui ont reçu une TRR.

Pensées

Comme Zander et al. trouvé, il existe une corrélation assez étroite entre le CrCl et le creux de pipéracilline; la signification étant que les patients avec un taux de filtration glomérulaire plus élevé courent le risque le plus élevé d’avoir des niveaux de creux inadéquats – au moins chez ceux qui ont reçu 4,5 grammes toutes les 8 heures. Ces implications pharmacocinétiques se répercutent dans l’article de Roberts et al; c’est-à–dire que la perfusion continue de bêta-lactames – et de pip-tazo dans l’analyse des sous-groupes – présente un bénéfice pour la mortalité. En effet, dans un commentaire d’accompagnement, l’appel à une perfusion prolongée de pip-tazo chez les malades critiques a été lancé et / ou à une surveillance des concentrations minimales à l’état d’équilibre.

Mais devrions-nous être influencés par les données de méta-analyse décrites ci-dessus? Certes, une réduction du risque absolu de mortalité de 6,7% pour la perfusion de bêta-lactame et de 9,5% pour la perfusion de pip-tazo par rapport à une administration intermittente est assez profonde. Nous souvenons–nous quand tout le monde a sauté à bord du train Xigris il y a 15 ans – pour une réduction absolue du risque de mortalité de 6,1%?

Mais si l’on compare la population de patients de la méta-analyse de Roberts aux taux de mortalité de base acceptés, il apparaît que les patients recevant des doses intermittentes présentaient une mortalité légèrement plus élevée que prévu. La méta-analyse de Roberts contenait des patients présentant une « septicémie sévère » et un « choc septique » avec un score APACHE II de 20-21. Une population de patients très similaire a été étudiée dans l’essai ProCESS – dans lequel les trois bras présentaient un taux de moralité inférieur de 18 à 21%. Notamment, ces taux de mortalité sont plus similaires au groupe de perfusion continue dans l’analyse de Robert et, vraisemblablement, les patients en cours de traitement n’ont pas reçu de perfusion continue de bêta-lactame.

Néanmoins, les résultats de Zander et al. et Roberts et coll. devrait offrir une opportunité d’apprentissage interprofessionnel intéressante aux USI qui ont la chance d’être dotés de pharmaciens et de pharmacologues dévoués. Votre unité de soins intensifs devrait-elle offrir des perfusions continues de bêta-lactamines aux patients atteints de septicémie 3.0? Pour des informations supplémentaires sur la toxicité rénale du pip-tazo, veuillez vous référer à cette formidable analyse de Josh Farkas.

Retour au cas

En l’occurrence, le patient est une célébrité de la télévision avec plusieurs amis et membres de la famille dans la profession médicale. Un pharmacologue externe appelle votre agent à domicile pendant la nuit au nom de la famille pour l’informer qu’elle « n’administre pas correctement le pip-tazo. »Elle acquiesce et initie une perfusion de 24 heures de pip-tazo avec l’aide du pharmacologue de garde aux soins intensifs. 72 heures plus tard, le patient va assez bien et ne prend pas de médicaments vasoactifs. Il reçoit une PCRE suivie d’une cholécystectomie et est transféré à l’étage chirurgical.

Best,

JE

Avertissement: cet article ne constitue pas un avis médical ni ne remplace les notices d’emballage de dosage de médicaments publiées ou la consultation d’experts en pharmacie ou en maladies infectieuses dans la pratique clinique de la médecine. L’utilisation de PulmCCM implique l’accord avec les conditions d’utilisation.