Le doublet carboplatine / paclitaxel reste l’épine dorsale de la chimiothérapie pour le traitement initial du cancer de l’ovaire. Ce régime à deux médicaments, avec du carboplatine dosé à l’aide de la formule de Calvert, a donné des résultats convaincants non inférieurs par rapport au régime antérieur, plus toxique, de cisplatine / paclitaxel. La toxicité limitant la dose du carboplatine est une thrombocytopénie; cependant, lorsque ce médicament est correctement dosé et associé au paclitaxel, la dose du cycle 1 du doublet chez les femmes naïves de chimiothérapie est généralement sans danger. Le carboplatine (contrairement au cisplatine) contribue de manière minimale à la neuropathie sensorielle cumulative du paclitaxel, assurant ainsi une réversibilité notable des symptômes de la neuropathie après l’achèvement de 6 cycles et ne nécessitant qu’occasionnellement l’arrêt ou la substitution du taxane. Le paclitaxel est responsable de la perte de cheveux associée au doublet carboplatine / paclitaxel; des mesures préventives doivent être envisagées pour les patients qui refuseraient autrement le traitement. Plusieurs essais de phase III de première intention, ainsi que des essais en cours pour lesquels seuls des résultats préliminaires ont été publiés, ont alimenté les débats sur la dose et le calendrier optimaux; ceux-ci se sont concentrés non seulement sur le paclitaxel hebdomadaire vs q3-semaines, mais également sur d’autres modifications et l’opportunité d’ajouter du bevacizumab. Selon nous, les résultats de ce doublet dans le traitement de première intention du cancer de l’ovaire sont principalement attribuables au carboplatine, étant donné que le cancer de l’ovaire est une maladie sensible au platine. Par conséquent, les rôles de la dose et du calendrier de paclitaxel qui l’accompagnent et de l’ajout de bevacizumab ne sont pas réglés actuellement, et les questions concernant ces problèmes devraient être tranchées en fonction de la tolérance et des comorbidités du patient jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles.

Introduction

Le régime composé de carboplatine et de paclitaxel représente l’épine dorsale du traitement du cancer de l’ovaire: 95% des femmes diagnostiquées avec un cancer de l’ovaire recevront ce régime. 15 ans se sont écoulés depuis la publication des résultats du Groupe d’oncologie gynécologique (GOG) 158, un essai de non-infériorité de 840 patients dirigé par Robert Ozols qui a établi que le carboplatine était un substitut approprié au cisplatine dans le traitement initial du cancer de l’ovaire avancé après une chirurgie de debulking primaire. Les cliniciens qui traitent des tumeurs malignes gynécologiques peuvent réciter chapitre et verset sur ce qui est impliqué dans l’administration du régime carboplatine / paclitaxel et anticiper ses toxicités. Malgré nos années d’expérience, y compris des essais mondiaux qui utilisent le schéma thérapeutique original carboplatine / paclitaxel comme contrôle tout en explorant les ajouts et les modifications de dose / calendrier, nous ne devrions pas être bercés de croire que la majorité des patients suivront cette thérapie. Ici, nous réfléchissons à notre expérience d’administration du régime carboplatine / paclitaxel à des dizaines de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire au cours de la dernière décennie et demie. Bien que certaines de ces réflexions représentent nos opinions personnelles, nous espérons que ce que nous avons à dire aidera les lecteurs à se familiariser avec les questions clés.

La combinaison réussie du carboplatine et du paclitaxel est le résultat des premiers efforts de recherche axés sur la pharmacologie du carboplatine et son développement clinique qui ont eu lieu au Royal Marsden Hospital / Institute of Cancer Research. Ces études ont été dirigées par Hilary Calvert, une disciple d’Eve Wiltshaw, qui avait établi l’activité sans précédent du cisplatine dans le cancer de l’ovaire. La formule de Calvert pour le dosage du carboplatine, renforcée par les observations pharmacodynamiques initiales de Merrill Egorin et de ses collègues qui se sont concentrées sur la toxicité limitant la dose du médicament en abaissant le nombre de plaquettes, a été largement adoptée comme un moyen fiable de déterminer la dose initiale maximale de carboplatine qui pourrait être administrée en toute sécurité aux patients naïfs de chimiothérapie.

Le partenaire doublet habituel du carboplatine, le paclitaxel, un composé insoluble dans l’eau d’abord isolé de l’écorce de l’if du Pacifique par le département américain de l’Agriculture pour le National Cancer Institute, a été introduit dans les années 1980 pour une étude clinique dans une formulation basée sur la solubilisation du crémophore. Des problèmes importants ont été rencontrés lors des essais laborieux de phase I: non seulement le paclitaxel nécessitait une tubulure spéciale pour son administration, mais le traitement a également entraîné des morts subites par anaphylaxie, entraînant l’arrêt de son développement. Le développement n’a pas repris avant qu’une combinaison de mesures telles que la prémédication des glucocorticoïdes (administrée par voie orale, à partir du soir et du matin avant la première administration de paclitaxel) et l’allongement de son administration ne donnent une sécurité reproductible. Plus important encore, ces mesures étaient associées à des pratiques infirmières exceptionnelles, telles que l’observation attentive des patients, en particulier pendant les premières minutes d’administration du médicament et périodiquement par la suite. L’activité du paclitaxel dans le cancer de l’ovaire, initialement démontrée par William McGuire et ses collègues, a conduit à des essais de phase III qui ont abouti à son déplacement du cyclophosphamide et d’autres médicaments dans des schémas d’association de première intention utilisés dans le traitement du cancer de l’ovaire.

Le paradigme de traitement actuel pour les patients atteints d’un cancer de l’ovaire continue de s’appuyer sur un doublet platine / taxane: la colonne vertébrale carboplatine / paclitaxel q21-jours utilisée dans GOG 158 a été le bras de comparaison de plusieurs essais visant à améliorer les taux de réponse élevés initiaux et les résultats de survie globale et sans progression plus favorables observés dans l’essai. Des essais encore plus importants que le GOG 158 ont principalement testé des modifications de la dose / du calendrier du paclitaxel ou l’ajout de médicaments ciblés pour tenter d’améliorer ces résultats initiaux. En laissant de côté la controverse autour de la thérapie intrapéritonéale (IP) pour les patients ayant subi une cytoréduction réussie à moins de 1 cm de maladie résiduelle (récemment discutée pour l’ONCOLOGIE par Keiichi Fujiwara et Robert Ozols), nous aimerions commenter les modifications de la dose / du calendrier du paclitaxel.

Le Groupe japonais d’oncologie gynécologique (JGOG) a étudié l’administration hebdomadaire du paclitaxel – un calendrier optimal par rapport au calendrier de q3 semaines dans le cancer du sein pour le paclitaxel à agent unique – et l’a combiné avec le carboplatine à q21 jours. Un avantage de survie frappant a été observé, ainsi que des résultats impressionnants à long terme. Dans un essai GOG plus récent, le bénéfice de ce calendrier hebdomadaire n’a été observé que chez la minorité de patients qui n’ont pas reçu de bevacizumab dans un calendrier de 21 jours. D’autres groupes ont fait état d’essais comparatifs supplémentaires; leurs résultats ont ajouté à l’incertitude entourant les modifications de la dose / du calendrier du paclitaxel en tant que déterminant des résultats dans le cancer de l’ovaire. La tolérance est un autre aspect de ces changements d’horaire qu’il est important de considérer; ce sera l’objet des prochaines sections.

Toxicité hématologique

La thrombocytopénie est la toxicité limitant la dose du carboplatine, et c’était une considération principale lorsque Egorin et ses collègues ont mis au point le dosage pharmacodynamique initial dans une étude incluant des patients présentant une fonction rénale anormale. Le paclitaxel diminue l’impact du carboplatine sur la numération plaquettaire et accélère en fait la récupération de la suppression médullaire induite par le platine – un effet particulièrement évident lorsque les doublets platine / paclitaxel sont comparés à d’autres doublets platine ou sont utilisés chez des patients précédemment traités. Il est peu probable qu’une première dose de carboplatine basée sur l’aire sous la courbe (AUC) chez un patient naïf de chimiothérapie entraîne une toxicité hématologique limitant la dose: la numération plaquettaire qui descend en dessous de 50 000 / μL et nécessite des transfusions plaquettaires pour saignement chez des patients non traités précédemment est extrêmement rare, en particulier lorsque le carboplatine est administré en association avec le paclitaxel. Étant donné que cette toxicité du carboplatine commence généralement à apparaître après le jour 14 et qu’elle est cumulative de manière prévisible, il convient d’utiliser la numération plaquettaire nadir du cycle précédent et la valeur initiale lors de la récupération comme signaux pour envisager une réduction de la dose de carboplatine. Par exemple, si la numération plaquettaire dépasse 200 000/ μL au début des cycles 1 et 2, mais dépasse à peine 100 000 / μL au début du cycle 3, un ajustement préventif de la dose qui abaisse l’ASC de 20% est approprié (même si cela ne serait pas requis par des ajustements du protocole qui reposent sur des baisses inférieures à la plage normale de numération plaquettaire). La tolérance à la moelle au cours du cycle précédent (telle que déterminée par le nadir plaquettaire et la récupération) est le meilleur guide pour le dosage au cours du cycle suivant; en fait, l’absence de tout effet sur la numération plaquettaire est un signal que le carboplatine peut avoir été sous-dosé. De plus, si la numération plaquettaire ne tombe pas à des niveaux limitant la dose, il est peu probable que le patient développe une neutropénie cliniquement significative. Un corollaire connexe: l’administration de facteurs stimulant les colonies de granulocytes est rarement, voire jamais, nécessaire chez les patients naïfs de chimiothérapie.

Bien sûr, le paclitaxel devrait ajouter une myélosuppression propre – et c’est le cas, en particulier lorsqu’il est administré chaque semaine. Ceci et d’autres aspects pratiques sont les raisons pour lesquelles l’auteur principal a pendant des années préféré un régime « à dose divisée » aux jours 1 et 11 du cycle: s’il est administré à une dose ne dépassant pas 100 mg / m2, les effets du paclitaxel sur les nadirs de la numération globulaire périphérique (qui surviennent généralement au jour 11 ± 1) sont transitoires et peuvent diminuer la thrombocytopénie induite par le carboplatine. Comme indiqué précédemment, le paclitaxel accélère la récupération de la moelle osseuse, diminue la toxicité plaquettaire et favorise la capacité de donner le cycle de doublet suivant à temps – améliorant probablement la sécurité de ce calendrier suggéré de « doses divisées”.

Neuropathie

Sauf dans le cas des régimes hebdomadaires, les ajustements de la dose de paclitaxel sont principalement effectués en raison d’une neuropathie périphérique. Il n’existe pas de mesures quantifiables cliniquement applicables de la neuropathie sensorielle, mais les analyses d’études randomisées renforcent la relation entre la neurotoxicité et la dose et le calendrier de taxane. Les listes encyclopédiques de toxicités ne doivent pas distraire le clinicien de l’importance de surveiller personnellement la neuropathie sensorielle – car il s’agit de la toxicité limitant la dose la plus couramment rencontrée dans les tentatives de compléter 6 cycles de traitement. L’évaluation des paresthésies signalées par les patients d’un cycle à l’autre est le moyen le plus fiable de détecter ce problème à un stade précoce. Même si les symptômes ne sont pas facilement quantifiés, les patients décrivent souvent avec précision leur apparition, leur localisation et leur durée. Par conséquent, il ne peut pas être suffisamment souligné que les soignants doivent se renseigner directement et régulièrement sur l’étendue et le profil des paresthésies. Les paresthésies continues pendant tout l’intervalle entre les cycles devraient inciter à la mise en œuvre de réductions de dose, et si les paresthésies atteignent un niveau continu de grade 2, le paclitaxel devrait être arrêté. Dans l’essai JGOG, le paclitaxel hebdomadaire était associé à une neuropathie plus importante que l’administration de q3 semaines. Il est à noter que cela reste le seul essai de première intention dans lequel l’administration de taxane a été un déterminant de la survie au cancer de l’ovaire. S’il n’y avait pas cet avantage, il y aurait peu de justification pour continuer un médicament neurotoxique lorsque des médicaments sont nécessaires pour améliorer ses symptômes (c.-à-d. une neuropathie continue de grade 2 ou supérieur). En fait, la neuropathie s’aggravera invariablement pendant 2 à 3 semaines après l’administration du paclitaxel; elle peut éventuellement entraîner une altération des activités de la vie quotidienne qui peut être irréversible. Une neuropathie sévère après seulement 1 ou 2 cycles est rare, mais si cela se produit, cela peut justifier le remplacement du docétaxel par le paclitaxel. Au-delà des premiers cycles, on peut se demander si le compromis risque / bénéfice associé à un dosage supplémentaire de taxane justifie la poursuite du médicament – d’autant plus que dans les essais de première intention, les platinums semblaient être le principal déterminant du résultat. Par conséquent, l’arrêt du paclitaxel doit être envisagé en cas de neuropathie persistante de grade 2; les résultats des essais cliniques reflètent ces types d’ajustements de dose basés sur le protocole et de grandes variations dans l’administration de taxane. En général, la gabapentine ne doit pas être utilisée systématiquement pour supprimer les symptômes de la neuropathie, mais cela peut être envisagé si les symptômes interfèrent avec le sommeil ou les activités quotidiennes. Considérez également que la douleur résultant du soutien du facteur de croissance peut être un facteur de confusion. Les médecins doivent apaiser les craintes des patients concernant les ajustements de la dose de paclitaxel et les rassurer que ceux-ci font partie des bonnes pratiques cliniques et ne compromettent probablement pas la survie.

Les remarques précédentes sur la neuropathie sensorielle associée au paclitaxel étaient encore plus pertinentes à l’époque du cisplatine, en raison des dommages neurologiques beaucoup plus importants résultant du cisplatine par opposition au carboplatine. Des doses échelonnées de paclitaxel et de cisplatine, avec cisplatine administrée le lendemain de l’administration de paclitaxel, devraient diminuer le risque accéléré de neuropathie sensorielle en minimisant les interactions pharmacologiques qui aggraveraient le risque de neuropathie. Le paclitaxel lié à l’albumine par des nanoparticules (nab-paclitaxel), qui n’a pas l’effet crémophore du paclitaxel, offre une autre façon de minimiser les interactions pharmacologiques de deux médicaments pouvant entraîner une accélération de la neuropathie sensorielle cumulative.

Autres toxicités

Le paclitaxel provoque une perte de cheveux: cet effet se manifeste 3 semaines après l’administration du médicament et persiste généralement tout au long du traitement, avec une repousse des cheveux observée dans les 3 à 6 mois suivant l’arrêt du paclitaxel. Bien qu’elle soit presque toujours réversible, la perte de cheveux est l’une des principales raisons invoquées pour réduire la qualité de vie des femmes traitées avec le régime carboplatine / paclitaxel. Le regretté Syd Salmon a introduit des capsules froides dans les années 1970 lorsque la doxorubicine a été incorporée à l’armamentarium du cancer du sein. Les bouchons froids agissent en diminuant la température au niveau du cuir chevelu; la vasoconstriction et la réduction du métabolisme des follicules pileux qui en résultent réduisent les effets du paclitaxel sur les follicules pileux. Bien que les résultats varient, un grand registre national aux Pays-Bas a montré que jusqu’à 50% des patients refroidis par le cuir chevelu ne portaient pas de couvre-tête lors de leur dernière séance de chimiothérapie au taxane.

Le carboplatine a été développé au début des années 1980 pour surmonter certaines des graves toxicités du cisplatine. Il a considérablement réduit le potentiel de néphrotoxicité, d’ototoxicité et d’hyperémèse observé avec le cisplatine. Lorsqu’il a été testé par Bristol-Myers Squibb, le carboplatine était le seul platine parmi une douzaine d’analogues non nonnéphrotoxiques qui ne provoquaient pas de vomissements lorsqu’il était administré aux furets. Des études précliniques ultérieures (chez le rat) des platinums et de leur interaction avec le transporteur membranaire de cations organiques 2 (OCT2) ont clairement démontré que la carboplatine – contrairement au cisplatine – n’interagit que très peu avec l’OCT2 présent dans les tubules rénaux et la cochlée. On peut généralement rassurer les patients sur le faible risque de néphrotoxicité, d’ototoxicité et d’hyperémèse avec le carboplatine, tout en soulignant d’autre part ses toxicités hématologiques. Cependant, il convient de souligner (comme indiqué précédemment) que la thrombocytopénie est le meilleur indicateur des effets du carboplatine; cela a été démontré non seulement par des essais cliniques, mais également par les bases de données Bristol-Myers Squibb. Un autre avantage majeur du carboplatine par rapport au cisplatine, autre que le spectre de toxicité favorable pour les organes non apparentés, est la beaucoup plus grande prévisibilité des effets pharmacodynamiques du premier.

Il est essentiel de passer du temps avec le patient, en examinant personnellement les effets secondaires attendus du traitement. Les informations imprimées, bien qu’elles soient potentiellement utiles en tant que ressource, si elles ne sont pas directement discutées au début, peuvent susciter des craintes inutiles et ne pas souligner adéquatement à quoi s’attendre.

Autres Pratiques recommandées Lors du traitement Par Carboplatine / Paclitaxel

Bien que le carboplatine / paclitaxel soit un doublet assez facile à administrer, il ne faut pas sous-estimer la possibilité de problèmes en raison de comorbidités et de présentations cancéreuses avancées. Il est important de prêter attention aux détails des antécédents d’une patiente pour l’aider à traverser le nombre de cycles requis.

Avant de commencer le traitement, il faut vérifier si les corticostéroïdes sont contre-indiqués (par exemple, comme ils le sont chez les patients atteints d’hépatite active, de diabète incontrôlé ou de psychoses). La substitution du nab-paclitaxel au paclitaxel doit être envisagée (mais dépend de l’accès à cette formulation médicamenteuse). L’utilisation du nab-paclitaxel surmonte également les difficultés d’accès veineux et rend souvent inutile l’utilisation de lignes veineuses centrales pour administrer 6 cycles de carboplatine / paclitaxel.

Parcourir la liste des médicaments d’un patient en vue d’arrêter ou de remplacer ceux qui pourraient causer des problèmes peut être utile. Les médicaments à problèmes possibles comprennent l’aspirine et les diurétiques. L’aspirine peut augmenter inutilement le risque de gastrite et de saignement, et peut déclencher un bilan de santé inutile et, dans le cadre d’un taux d’hémoglobine plus bas, des préoccupations indues au sujet de douleurs abdominales compliquées par une anémie liée au traitement. Dans la mesure du possible, remplacez les diurétiques par d’autres classes d’antihypertenseurs ou envisagez l’utilisation intermittente de diurétiques de l’anse. Il est également sage de conseiller aux patients de réduire le nombre de pilules qu’ils prennent, car toute prise de comprimé ou de capsule peut provoquer des vomissements. Certaines de ces pratiques sont des reports des jours de cisplatine, lorsque les déséquilibres électrolytiques étaient courants, mais elles s’appliquent dans une certaine mesure au carboplatine.

Commentaires spécifiques sur les Débats en cours sur la planification du Carboplatine et du Paclitaxel

1. Ne vous concentrez pas sur le nombre de globules blancs et le nombre absolu de neutrophiles (ANC), sauf lorsqu’un patient est fébrile ou pancytopénique (y compris une faible numération plaquettaire); rappelez-vous que la numération plaquettaire est le principal indicateur de la toxicité du carboplatine. On peut redoser le doublet lorsque l’ANC est inférieur à 1 000 cellules / μL tant que la numération plaquettaire a montré une récupération rapide et que la numération absolue des monocytes plus l’ANC totale 1 000 / μL (les monocytes sont un signe de rebond de la moelle, tout comme l’augmentation des plaquettes qui se produit lorsque le nombre de globules blancs plonge). En fait, le schéma posologique à doses divisées documente mieux ces schémas en dosant au paclitaxel ANC nadir; ce schéma posologique peut également permettre un meilleur titrage des doses de médicament.

2. Le carboplatine hebdomadaire, validé comme non inférieur au carboplatine des semaines q3 dans le récent essai ICON8, nécessite une discussion plus approfondie lors de la publication des résultats complets de l’essai. L’auteur principal a vu des cas où les médecins étaient confus au sujet de la poursuite de l’administration: ils ne savaient pas quel agent contribuait aux changements hématologiques observés ou quel agent était le coupable lorsqu’une éruption cutanée soulevait des préoccupations d’hypersensibilité. De plus, les antiémétiques hebdomadaires requis peuvent faire des ravages dans les intestins du patient et causer d’autres problèmes. (Note: le paclitaxel en tant qu’agent unique ne nécessite que de petites doses de dexaméthasone pour se protéger contre les nausées légères associées, le cas échéant.)

3. Les régimes hebdomadaires de paclitaxel doivent subir des modifications fréquentes de la dose ou nécessiter l’ajout d’un soutien du facteur de croissance. Nous avons récemment publié des données sur la tolérance des patients à un programme de paclitaxel à doses divisées que nous utilisions avant la publication des études JGOG sur le paclitaxel hebdomadaire; dans certaines circonstances, il y avait des préoccupations d’intolérance aux doses plus élevées de paclitaxel, comme chez les patients fragiles présentant des présentations avancées nécessitant une chimiothérapie néoadjuvante.

4. Le tableau résume les données de survie médiane sans progression et de survie globale des essais mondiaux de phase III, en commençant par l’essai de non-infériorité GOG 158 qui a entraîné le déplacement du carboplatine du cisplatine dans le doublet initial de platine. Les résultats exceptionnels de JGOG 3016 ont fait du régime hebdomadaire de paclitaxel le favori, mais ces résultats n’ont pas été reproduits par MITO-7 (peut-être en raison de la dose plus faible de paclitaxel utilisée) ou par GOG 262 (qui n’a montré un avantage pour le régime hebdomadaire que lorsque le bevacizumab n’était pas utilisé). La publication récente d’ICON8 ajoute une autre ride au débat: cet essai semble valider l’utilisation d’un dosage hebdomadaire pour le carboplatine et le paclitaxel. La publication complète des données ICON8 est nécessaire avant que des modifications du calendrier et de la voie d’administration, telles que celles représentées par les résultats du GOG 252, puissent être incorporées dans les directives de traitement.

Conclusion

Depuis la publication de GOG 158, le doublet IV carboplatine / paclitaxel × 6 cycles est devenu l’épine dorsale de chimiothérapie standard pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire après un debulking chirurgical primaire. Les essais de phase III dans lesquels le bevacizumab a été ajouté aux schémas standard IP et IV ont soulevé des doutes sur les avantages de la voie IP pour les patients à cytoréduction optimale et sur le calendrier hebdomadaire du paclitaxel pour tous les autres. La publication complète de ces essais bien menés est attendue avant l’adoption de lignes directrices concernant les problèmes liés au doublet carboplatine/ paclitaxel. Des débats sont en cours sur le calendrier et la voie d’administration optimaux, ainsi que sur la question de savoir s’il faut ajouter du bevacizumab. Cependant, les oncologues doivent connaître les toxicités attendues telles que la neuropathie et la perte de cheveux, ainsi que les stratégies d’ajustement de la posologie du carboplatine afin de maximiser les avantages et de minimiser le risque de cytopénies et le besoin de facteurs de croissance.

Divulgation financière: Les auteurs n’ont aucun intérêt financier significatif ni aucune autre relation avec le fabricant de tout produit ou fournisseur de tout service mentionné dans cet article.

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