Introduction

Pour permettre la croissance et réparation du corps humain, les cellules sénescentes plus âgées doivent être enlevées et remplacées par des cellules plus jeunes et plus efficaces. Au cœur de ce processus se trouve la division cellulaire, qui est essentielle non seulement pour maintenir le corps physique, mais aussi pour assurer l’héritage génétique et la diversité génétique.

Un état de flux

Il est une idée fausse courante que, une fois formés, les organes du corps restent statiques, ne s’usant que progressivement avec l’âge. En réalité, la plupart des tissus qui composent les organes sont dans un état de flux permanent, car les cellules plus anciennes subissent continuellement une apoptose (mort cellulaire programmée) avant d’être décomposées et remplacées par de nouvelles (Elmore, 2007).

Au cœur de ce processus de remplacement cellulaire se trouve la division cellulaire, qui assure un approvisionnement continu en jeunes « cellules filles » pour remplacer leurs « parents » usés. Ce remplacement des cellules sénescentes assure le fonctionnement optimal des organes tout au long de notre vie, bien que le processus de vieillissement commence à faire des ravages.

Les cellules de différentes parties du corps sont renouvelées à des vitesses différentes; par exemple, les cellules épithéliales et les neutrophiles se divisent rapidement, tandis que les hépatocytes et les adipocytes se divisent lentement. On pense que quelques types de cellules, tels que certains neurones et les cellules du cristallin de l’œil, durent toute une vie. Cela signifie que différents tissus et organes ont des âges différents (Encadré 1).

Interphase

À tout moment, la plupart des cellules du corps ne sont pas dans un état de division actif, mais dans un état d’interphase – un état stable entre les phases de division cellulaire. C’est le moment où les cellules grandissent, mûrissent et remplissent leurs fonctions physiologiques normales. Une cellule humaine typique passe environ 95% de son temps en interphase (Cooper et Hausman, 2015).

Pendant l’interphase, le noyau d’une cellule a un aspect granulaire dû à la présence de chromatine (voir partie 1 pour plus de détails). À ce moment-là, l’acide désoxyribonucléique (ADN) est assez vaguement disposé, sans chromosomes visibles dans l’enveloppe nucléaire. Juste avant la division cellulaire, la réplication de l’ADN a lieu – cela garantit qu’une copie identique du plan génétique (génome) peut être transmise aux futures cellules filles.

Réplication de l’ADN

Le premier article de cette série a exploré l’appariement des bases des nucléotides et décrit la nature complémentaire des bases purine et pyrimidine (Knight and Andrade, 2018). La règle d’appariement des bases complémentaires de l’ADN est la suivante :

• L’adénine se couple toujours avec la thymine (A-T)
• La cytosine se couple toujours avec la guanine (C-G)

Cet appariement des bases complémentaires constitue la base de la réplication de l’ADN pendant l’interphase.

La réplication de l’ADN repose sur deux enzymes cellulaires:

• Hélicase – ceci déroule une petite partie de la double hélice d’ADN pour la rendre monocaténaire. Ce processus est souvent décrit comme analogue à l’annulation d’un zip; une fois que l’ADN est monocaténaire, les bases nucléotidiques du brin parent sont exposées;
• ADN polymérase – cela comble les lacunes exposées en utilisant les règles d’appariement de bases complémentaires. Le résultat est deux nouveaux brins d’ADN filles génétiquement identiques au brin parent.

La réplication de l’ADN est souvent appelée « semi-conservatrice », car chaque double hélice d’ADN fille aura un brin dérivé de l’hélice mère d’origine et un tout nouveau brin construit à partir des nucléotides qui ont été insérés dans leurs positions d’appariement de bases complémentaires par l’ADN polymérase (Figure 1).

Le processus de réplication de l’ADN est incroyablement rapide et des erreurs aléatoires se produisent souvent. Les ADN polymérases ont une capacité de « relecture » qui leur permet de vérifier l’exactitude des nouveaux brins filles et de corriger toute erreur (Reha-Krantz, 2010); cependant, les erreurs sont parfois négligées, entraînant potentiellement des mutations génétiques pouvant conduire à diverses maladies, y compris la malignité.

Mitose

La division cellulaire se produit soit par mitose, soit par méiose. La mitose, souvent appelée division cellulaire « normale », est essentielle à la croissance et à la réparation du corps humain. La plupart des cellules humaines nucléées ont 46 chromosomes visibles pendant la division cellulaire – c’est ce qu’on appelle le nombre diploïde (voir partie 1). Pendant la mitose, le nombre diploïde est rigoureusement maintenu et, à condition qu’il n’y ait pas d’erreurs de réplication de l’ADN, toutes les cellules filles reçoivent un complément d’ADN identique à celui de leurs cellules parentes.

La mitose se produit en quatre étapes: prophase, métaphase, anaphase et télophase (Figure 2).

Prophase

Dans la prophase, la transcription et la traduction normales de l’ADN nécessaires à la synthèse des protéines (voir partie 3) s’arrêtent et l’ADN faiblement agencé dans le noyau, caractéristique de l’interphase, devient étroitement enroulé par des enzymes dont l’ADN polymérase topoisomérases. Il en résulte une condensation de l’ADN en chromosomes (voir partie 1).

L’apparition de chromosomes dans le noyau pendant la prophase indique une division cellulaire imminente. A ce stade, l’ADN ayant déjà été répliqué, chaque chromosome est constitué de deux chromatides sœurs identiques (copies exactes du chromosome répliqué) réunies au niveau d’une région centrale, le centromère.

La membrane nucléaire se décompose progressivement, laissant les chromosomes flotter librement dans le cytoplasme.

Métaphase

Les organites cytoplasmiques appelés centrioles produisent de minces tubules de fuseau contractiles qui sont attachés à chaque chromosome au niveau de son centromère, formant un échafaudage. Les centrioles et les tubules fuselés manœuvrent chaque chromosome dans la région centrale (équateur) de la cellule.

Anaphase

Les tubules fuselés se contractent, écartant ainsi chaque chromatide de sa sœur identique et vers les pôles opposés de la cellule.

Télophase

Les chromatides séparées sont maintenant isolées aux deux pôles opposés de la cellule, où elles forment deux ensembles de 46 chromosomes chacun. De nouvelles membranes nucléaires commencent à se former autour de chaque ensemble de chromosomes diploïdes. Le cytoplasme entre les deux nouveaux noyaux commence à se cliver par un processus appelé cytokinèse, qui aboutit finalement à une séparation complète en deux nouvelles cellules.

La cytokinèse garantit que chaque cellule fille reçoit une partie du cytoplasme, y compris ses organites essentiels, tels que les mitochondries et le réticulum endoplasmique. Cela garantit que chaque nouvelle cellule possède les composants intracellulaires nécessaires pour construire ses propres molécules et entreprendre le métabolisme cellulaire, lui permettant de croître, de mûrir et de survivre de manière indépendante.

Progressivement, les chromosomes de chaque noyau deviennent moins distincts à mesure qu’ils se condensent, ce qui donne un ADN moins densément disposé. L’aspect granulaire du nucléoplasme est restauré, indiquant que la cellule revient à l’interphase. Les séquences de gènes codées dans l’ADN vaguement disposé dans le noyau peuvent maintenant être transcrites librement en acide ribonucléique (ARN) et éventuellement traduites en protéines qui permettent la croissance cellulaire et stimulent le métabolisme cellulaire (voir partie 3).

Contrôle de la mitose

La mitose est surveillée via une série de « points de contrôle » qui assurent la coordination précise de chaque étape de la division cellulaire. Malheureusement, même avec des mécanismes de contrôle de qualité rigoureux en place, le processus de division cellulaire peut devenir déréglé et incontrôlé, ce qui entraîne parfois une tumeur maligne (British Society for Cell Biology).

Méiose

L’autre type de division cellulaire, la méiose, ne concerne que les cellules germinales des testicules et des ovaires. Il est essentiel à la formation des gamètes – spermatozoïdes et ovules – et est responsable de l’introduction de la variabilité génétique en « mélangeant » notre « jeu de gènes », garantissant que les gènes portés par les spermatozoïdes et les ovules sont très variables.

Au cours de la méiose, le nombre de chromosomes diploïdes (46) est divisé par deux pour garantir que les spermatozoïdes et les ovules ont le nombre de chromosomes haploïdes (23) de sorte que, lors de la fécondation, lorsqu’un spermatozoïde haploïde pénètre dans un ovule haploïde, le nombre diploïde est restauré. Cela garantit également que chaque progéniture reçoit environ la moitié de ses gènes de la mère et l’autre moitié du père. Contrairement à ce qui se passe dans la mitose, les cellules filles ne reçoivent pas un complément d’ADN identique de leurs cellules parentes.

La méiose se déroule en deux phases, la méiose I (Fig 3) et la méiose II (Fig 4), chacune comprenant quatre étapes (prophase, métaphase, anaphase et télophase).

Méiose I

Prophase I. Comme dans la mitose, la réplication de l’ADN se produit pendant l’interphase, de sorte qu’au début de la prophase I, chaque chromosome est constitué de deux chromatides identiques. Dans chacune des 23 paires de chromosomes présentes dans nos cellules, un chromosome proviendra de la mère et un du père. Ces chromosomes homologues s’apparient très étroitement, ce qui permet d’échanger des segments de chromatides sœurs adjacentes dans un processus appelé « croisement ». Lors du croisement, des sections de chromosomes maternels et paternels sont coupées, échangées et épissées en place, les nouveaux chromosomes résultant ayant différents assortiments de gènes. Ce processus assure la variation génétique et est en grande partie responsable de la diversité génétique et physique de la population. Après avoir traversé, l’enveloppe nucléaire se décompose progressivement, laissant les chromosomes en suspension dans le cytoplasme.Métaphase I. Les tubules de fuseau se forment et se fixent aux chromosomes au niveau de leurs centromères. Les chromosomes sont manœuvrés dans la région centrale de la cellule (équateur).

Anaphase I. Les tubules de fuseau se contractent en écartant chaque membre de chaque paire homologue de chromosomes aux pôles opposés de la cellule. La disposition des chromosomes maternels et paternels au cours de la métaphase I, et leur ségrégation ultérieure au cours de l’anaphase I, est complètement aléatoire. Cet assortiment indépendant de chromosomes garantit que les spermatozoïdes et les ovules reçoivent un bon mélange de chromosomes maternels et paternels.

Télophase I. Le nombre de chromosomes à chaque pôle de la cellule a été réduit de moitié, passant de 46 (nombre diploïde) à 23 (nombre haploïde). Une nouvelle membrane nucléaire se forme progressivement autour de chaque ensemble haploïde de chromosomes, et la cytokinèse conduit au clivage du cytoplasme. Cela produit finalement deux nouvelles cellules filles haploïdes.

Méiose II

Chaque nouvelle cellule fille haploïde subit maintenant une deuxième phase de division cellulaire, la méiose II (Figure 4). Les stades de la méiose II sont, à la plupart des égards, identiques à ceux de la mitose:

• Prophase II – la membrane nucléaire se décompose, laissant les chromosomes en suspension dans le cytoplasme;
• Métaphase II – les tubules fuseaux se forment, se fixent au centromère de chaque chromosome et manœuvrent les chromosomes dans la région équatoriale;
• Anaphase II – les tubules fuseaux se contractent, éloignant chaque chromatide de sa chromatide sœur vers les pôles opposés de la cellule ;
• Télophase II – une nouvelle enveloppe nucléaire se forme autour de chaque chromatide ensemble haploïde de chromosomes, et la cytokinèse entraîne le clivage de la cellule; cela produit deux nouvelles cellules filles haploïdes.

Formation de gamètes

Chez l’homme, les spermatozoïdes se forment dans les tubules séminifères des testicules. Les cellules germinales des testicules (spermatogonies) donnent naissance à des spermatocytes primaires diploïdes, qui subissent ensuite une méiose aboutissant à quatre spermatozoïdes haploïdes. Les mâles adultes produisent un grand nombre de spermatozoïdes à raison de 80 à 300 millions par jour.

Le nombre d’ovules produits par les femmes pendant leurs années de reproduction est nettement inférieur. Les cellules germinales des ovaires (oogonies) donnent naissance à des ovocytes primaires diploïdes, qui subissent ensuite une méiose pour former des ovules haploïdes (ovocytes). Environ deux millions d’ovules sont présents à la naissance, mais la plupart d’entre eux dégénèrent progressivement avec l’âge. Cela signifie que pendant ses années fertiles, une femme ne libérera en moyenne qu’environ 400 ovules viables (VanPutte et al, 2017).

Non-disjonction

La fonction clé de la méiose est de créer des gamètes qui ont le nombre haploïde de 23 chromosomes. Avec l’âge, la séparation des chromosomes homologues qui se produit lors de la méiose devient moins efficace, ce qui signifie que des chromosomes supplémentaires peuvent être transférés dans les gamètes. Ce phénomène est appelé non-disjonction.

La non-disjonction conduit généralement les ovules des femmes âgées à avoir une copie supplémentaire du chromosome 21. Lorsqu’un spermatozoïde fertilise un tel ovule, il délivre sa propre copie du chromosome 21, entraînant une trisomie 21 et un bébé atteint du syndrome de Down (voir partie 1).

Bien que l’âge de la mère soit généralement cité comme le principal facteur de risque d’avoir un bébé avec un trouble chromosomique, il est maintenant reconnu que le syndrome de Down et d’autres exemples d’aneuploïdie (chromosomes supplémentaires ou manquants) surviennent également systématiquement à la suite d’une non-jonction lors de la formation des spermatozoïdes.

Bien que l’âge de la mère soit couramment cité comme le principal facteur de risque d’avoir un bébé atteint du syndrome de Down ou d’autres types d’aneuploïdie, nous savons maintenant que l’âge du père est également un facteur de risque, car ces conditions génétiques résultent également de la non-disjonction lors de la formation des spermatozoïdes (US National Down Syndrome Society). Les données actuelles indiquent qu’environ 90% des cas de trisomie 21 résultent d’une copie supplémentaire du chromosome 21 dans l’ovule, environ 4% d’une copie supplémentaire dans le spermatozoïde et les autres cas d’erreurs dans la division cellulaire pendant le développement prénatal (Institut national américain de la Santé de l’enfant et du développement humain).

Conclusion

Les gènes sont les unités de base de l’hérédité. Le croisement des chromosomes pendant la méiose et l’assortiment indépendant de chromosomes garantissent que les spermatozoïdes et les ovules ont une combinaison aléatoire de gènes hérités de la mère et du père. Cela garantit la diversité génétique. Les gènes codent en fin de compte l’information pour la construction des protéines qui construisent notre corps et des enzymes qui contrôlent notre biochimie. La partie 3 explorera la traduction des séquences d’ADN en protéines.

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