Sa première performance publique dans une boîte de nuit était accompagnée du disc jockey Eliel Lind Osorio. Par la suite, il est apparu régulièrement sur des compilations de DJ et de producteurs populaires, notamment Luny Tunes, Noriega et DJ Eric. Il a également travaillé comme choriste pour le duo Héctor &Tito. L’un des membres, Héctor Delgado, l’a aidé à produire son premier solo álbum.
La carrière d’Omar a atteint la célébrité avec la sortie de son premier album studio, The Last Don avec Frankie Needles. La version studio et son édition live ont été certifiées platine par la Recording Industry Association of America. Dans le monde entier, The Last Don: Live s’est vendu à plus d’un million d’exemplaires, selon son site officiel. Il a remporté les prix de l’Album Latin Pop de l’année et du Nouvel Artiste &Album Latin Rap / Hip-Hop de l’année aux Billboard Latin Music Awards en 2003. The Last Don: Live a également été nominé pour l’album de musique Urbaine aux Latin Grammy Awards 2005.
L’album King of Kings d’Omar en mai 2006 est devenu le LP reggaeton le plus classé de l’histoire dans le top 10 des charts américains, avec ses débuts à la 1ère place des charts de ventes latines et à la 1ère place du Billboard Latin Rhythm Radio Chart avec son single « Angelito”. Omar a également pu battre le record de ventes d’apparitions en magasin au Virgin Music store de Disney World précédemment établi par la pop star Britney Spears.
Avec les débuts les plus marquants d’un artiste de reggaeton, King of Kings d’Omar est entré à la 7e place avec 74 000 spectateurs. En avril 2007, Don Omar reçoit le Billboard Latin Music Award de l’album Reggaeton de l’année pour King of Kings. Billboard a reconnu que King of Kings était l’album le plus réussi de la décennie en Amérique latine, en plus d’être le plus réussi de l’histoire du genre du reggaeton. Billboard estime que l’album s’est vendu à plus de 4,1 millions d’exemplaires fin 2009.
Omar a participé à la présentation de Gilberto Santa Rosa lors d’un événement intitulé « Concierto del Amor », présenté au Madison Square Garden le 9 février 2008. Il a clôturé l’événement et a interprété des thèmes reggaeton avec Frankie Needles.
Le troisième album studio d’Omar, iDon, est sorti le 28 avril 2009. Cet album est vendu à plus de 2,5 millions d’exemplaires. « Virtual Diva » est devenue la chanson la plus demandée sur les stations de radio latines. Le deuxième single officiel, intitulé « Sexy Robotica », est sorti le 6 juillet 2009.
L’album Don Omar Presents: Meet The Orphans est sorti le 16 novembre 2010. L’album présente les artistes sous le label Orfanato Music Group de Don Omar et d’autres artistes de reggaeton. L’album comprend le single promotionnel « Hasta Abajo » et le single principal de l’album « Danza Kuduro » avec le chanteur franco-portugais Lucenzo, ainsi que des collaborations d’artistes du groupe de musique Orfanato, notamment Kendo Kaponi, Syko, Plan B, Zion &Lennox, Yaga &Mackie et Danny Fornaris. « Danza Kuduro » apparaît sur la bande originale de Fast Five et est la chanson jouée à la fin du film. Il est signé à VI Music et Machete Music via Universal Music Latino, L’álbum S’est Vendu à plus de 3 millions.
L’album Don Omar Présente MTO2: La Nouvelle génération est sortie le 1er mai 2012. L’album comprend une nouvelle signature au groupe de musique Orfanato Natti Natasha ainsi que de nombreux autres artistes signés et d’autres artistes de reggaeton comme Zion Y Lennox. L’album comprend les singles « Hasta Que Salga El Sol », qui a remporté le prix de la Meilleure chanson Urbaine aux Latin Grammy Awards 2012, et « Dutty Love » avec Natti Natasha, qui a également été nominé. L’album comprend également des collaborations avec Juan Magan, Mims, Syko, Vinny el Vendito et Yunel Cruz. L’album a été bien accueilli puisqu’il a remporté le prix du Meilleur album de musique Urbaine aux Latin Grammy Awards 2012.
Après une longue rivalité d’une décennie avec son compatriote Daddy Yankee pour le titre « King of Reggaeton », au début de 2016, Daddy Yankee et Don Omar ont annoncé lors d’une conférence de presse sur Billboard qu’ils se produiraient ensemble sur scène dans une série de concerts appelée The Kingdom World Tour. L’annonce de la tournée a laissé de nombreux fans incrédules, tout en se vendant en quelques minutes dans des villes comme Las Vegas, Orlando, Los Angeles, New York. Discutant de la tournée et de sa rivalité avec Daddy Yankee, Don Omar a déclaré: « Permettez-moi de clarifier: je ne suis pas son meilleur ami, et il n’est pas mon meilleur ami, mais nous nous respectons les uns les autres. Ce désir d’être le meilleur est ce qui nous a poussés à être meilleurs.”