Ce que tous les cliniciens devraient savoir

Caractéristiques cliniques et incidence

Le cytomégalovirus (CMV) a une séroprévalence élevée, avec 58,3% des femmes américaines en âge de procréer testées positives, et une exposition quasi universelle à l’âge moyen.La prévalence chez les Américains d’origine mexicaine et les Noirs non hispaniques est plus élevée, même en s’ajustant à d’autres caractéristiques. Selon les estimations, environ 520 000 femmes en âge de procréer souffrent d’une infection primaire au CMV chaque année.

Bien que la prévalence soit élevée, il reste une grande population de femmes sensibles à l’infection primaire à CMV pendant la grossesse. Le CMV humain est l’infection intra-utérine virale la plus fréquente qui provoque des malformations congénitales. De plus, le CMV congénital est la principale cause de perte auditive neurosensorielle et la principale cause infectieuse de lésions cérébrales chez les enfants.

Le taux d’infection primaire au CMV pendant la grossesse varie entre 1 et 4% des femmes séronégatives. Une vaste étude de population de nourrissons a montré que la prévalence à la naissance de l’infection à CMV est de 0,5%. Environ 35 000 nourrissons naissent infectés par le CMV et environ 8 000 présentent des séquelles chaque année aux États-Unis.

L’infection à CMV peut avoir un impact dévastateur lorsqu’elle est transmise au fœtus au cours de la grossesse. L’infection intra-utérine survient chez environ 30 à 40% des femmes atteintes d’une infection primaire. La probabilité d’infection maternelle ne varie pas d’un trimestre à l’autre, mais plus le fœtus est exposé tôt à l’infection, plus il y aura de séquelles ultérieures. Le moment réel de la transmission peut survenir des semaines à des mois après l’infection maternelle. Environ 11% des nourrissons présenteront des symptômes d’infection au CMV peu de temps après l’accouchement.

Plus de 90% des femmes infectées par le CMV pendant la grossesse ne présentent aucun symptôme. Parmi les femmes qui présentent des symptômes, ces symptômes comprennent l’asthénie, la myalgie et un syndrome pseudo-grippal composé de fièvre et d’autres symptômes. Les anomalies de laboratoire comprennent un nombre accru de lymphocytes ainsi qu’une augmentation des enzymes aliver. Les anomalies de laboratoire sont beaucoup plus fréquentes dans les infections primaires.

Chez les femmes infectées par le VIH ou celles recevant des médicaments immunosuppresseurs, le CMV peut se présenter avec divers degrés de gravité et, dans certains cas, peut mettre la vie en danger.

Étant donné que la plupart des femmes sont asymptomatiques de leur infection, une façon de détecter que le fœtus a été exposé au CMV est à cause des résultats de l’échographie. Un fœtus infecté par le CMV peut avoir une grande variété de résultats, les plus courants incluent: restriction de croissance, calcifications intracérébrales, hépatosplénomégalie, ascite, intestin fœtal hyperéchoïque, anomalies du liquide amniotique, hydrops, placenta élargi, microcéphalie et ventriculomégalie cérébrale.

Des mesures de prévention visant à stopper l’infection maternelle seraient idéales. Il n’existe actuellement aucun vaccin approuvé contre le CMV, mais des essais sont en cours. Les mesures d’hygiène ont été examinées comme moyen de prévention. Une façon possible de diminuer le risque d’infection est d’encourager le lavage des mains chez les femmes en contact avec de jeunes enfants, en particulier celles qui travaillent dans une garderie.

La transmission du CMV peut se produire par contact direct ou indirect de personne à personne, y compris par contact sexuel. Il y a un grand réservoir de CMV dans la population à un moment donné. Le CMV se propage par contact de fluides corporels infectés, tels que la salive, l’urine, les sécrétions nasopharyngées, le sperme, le lait maternel, les tissus, les sécrétions cervicales et vaginales et le sang.

On pense que la plupart des infections congénitales sont liées à l’exposition à la salive des jeunes enfants. Le CMV peut infecter le placenta puis être transmis au fœtus, où il infecte et se réplique dans de nombreux tissus.

Le degré d’atteinte des organes chez l’individu infecté dépend de la quantité de réplication et de dissémination virales. Des niveaux plus élevés entraînent plus de dommages aux organes. En général, l’atteinte du système nerveux central (SNC) est limitée à la transmission intra-utérine. Même les adultes très immunodéprimés ont tendance à ne pas développer de symptômes du SNC. Certaines de ces découvertes sont basées sur l’âge gestationnel lorsque le fœtus est infecté. Plus l’entrée du CMV dans le SNC est précoce, plus les dommages structurels sont importants.

La perte auditive est l’un des effets à long terme les plus courants du virus et sa gravité peut aller de légère à profonde. Il peut être unilatéral ou bilatéral et il peut progresser après l’accouchement. Le mécanisme des dommages est inconnu. Un autre prédicteur de la gravité de l’infection peut inclure l’immunité maternelle transmise au fœtus. Les femmes qui sont immunisées contre le CMV contre les infections acquises naturellement ont environ 60% moins de risque relatif d’accoucher d’un nourrisson infecté par le CMV que les femmes qui étaient initialement séronégatives.

La transmission du CMV peut survenir avec une infection maternelle primaire, une réactivation ou une réinfection. La récidive se produit lorsqu’il y a un cas de CMV congénital chez une femme qui a déjà eu une infection. Cela peut inclure la réactivation d’un virus endogène latent, une infection active persistante ou une réinfection avec une nouvelle souche. Le taux d’infection congénitale par le CMV récurrent s’est avéré être de 1.9% dans une étude. Les preuves cliniques de la maladie sont généralement moindres chez un fœtus infecté par une infection maternelle récurrente, mais peuvent tout de même être significatives

Diagnostic et diagnostic différentiel

Dépistage sérique

L’évaluation initiale en laboratoire qui devrait avoir lieu lorsqu’il y a un risque d’exposition ou d’infection maternelle au CMV comprend la sérologie, généralement les IgM et les IgG sériques du CMV. Les tests IgM ont une excellente spécificité (95%) et une sensibilité (100%). Chez la femme enceinte, les IgM à CMV atteignent un pic au cours des 1 à 3 premiers mois d’une infection primaire, mais peuvent persister de 18 à 39 semaines. Seulement 75 à 90% des femmes atteintes d’une infection aiguë développent des IgM à CMV. Moins de 10% des femmes qui sont positives à l’IgM transmettront l’infection au fœtus. Les IgM spécifiques au CMV peuvent ne pas indiquer une infection primaire car elles peuvent également être produites lors de la réactivation et de la réinfection. Il peut également se produire comme un faux positif avec des infections intercurrentes.

Une infection primaire à CMV est diagnostiquée lorsqu’il y a conversion de l’IgG de négative à positive dans la prise d’IgM sur des écrans sériques séparés de plusieurs semaines.

En l’absence de sérologie sérielle, il est impossible de différencier une infection primaire d’une infection récurrente. Dans ce cas, les IgG spécifiques au CMV peuvent être testées à l’aide d’un test d’avidité de l’antigène. Ce test peut aider à différencier les infections primaires et non primaires. En primo-infection, l’avidité des IgG est faible. Au fil du temps, l’avidité de l’anticorps augmente. Chez la femme enceinte, les IgG de faible avidité peuvent persister jusqu’à 17 semaines. L’anticorps est généralement complètement mature environ 25 semaines après l’apparition des symptômes.

Une avidité modérée à élevée avant la 18e semaine de gestation peut identifier presque toutes les femmes qui auront un fœtus affecté, mais les tests varient en qualité et présentent une gamme de sensibilités et de spécificités. Entre 21 et 23 semaines, la valeur prédictive est estimée à 91% négative. Après 20 semaines, la sensibilité est réduite à environ 62,5%.

Une fois qu’une femme a reçu un diagnostic d’infection à CMV (primaire ou récurrente), le liquide amniotique peut être évalué pour déterminer si le fœtus est infecté. Cela peut être fait avec un test PCR quantitatif ou une culture en flacon de liquide amniotique. Cependant, de tels tests présentent des défauts. Il y a un risque accru de résultat faussement négatif si le liquide est obtenu moins de 6 à 8 semaines après l’infection. La sensibilité du test n’est pas optimale et l’âge gestationnel a également un impact sur la sensibilité. Le test avant 21 semaines n’a qu’une sensibilité de 30 à 45%, la sensibilité après 21 semaines n’est que de 74%. La raison de la différence de sensibilité à l’âge gestationnel est probablement due à l’excrétion fœtale du CMV par la miction dans le liquide amniotique. La diurèse fœtale commence à se produire après 20 semaines.

D’autres tests de dépistage pour évaluer l’infection maternelle proviennent d’échantillons d’urine ou de salive maternelles. L’excrétion du CMV peut survenir dans les infections primaires et non primaires. L’excrétion urinaire a une faible corrélation avec les infections intra-utérines, tout comme l’excrétion de salive. Il existe de faibles taux de prédiction positifs pour le CMV congénital et les lésions fœtales lorsque le CMV a été détecté dans la salive ou l’urine de la mère au cours du premier (29,2%) ou du deuxième (57,1%) trimestre.

L’évaluation de l’infection fœtale peut également se faire par prélèvement de sang de cordon ombilical percutané (SBC), mais n’est pas recommandée car ce test n’est ni plus sensible ni plus spécifique que l’amniocentèse et comporte des risques plus importants. Des tests anormaux de la fonction hépatique fœtale ou des indices hématologiques fœtaux anormaux sont des signes de maladie grave. Les anticorps IgM et les marqueurs viraux directs peuvent être détectés après 20 semaines mais ont une faible sensibilité et peuvent manquer près de 15 à 20% des cas.

Échographie

La décision d’évaluer une femme pour une infection à CMV est souvent basée sur les résultats de l’échographie. Ces résultats peuvent inclure une restriction de croissance intra-utérine, un oligohydramnios, un polyhydramnios, un intestin hyperéchoïque, une calicification cérébrale, une ventriculomégalie, des hydrops, une hypertrophie placentaire et des épanchements pleuraux.

Les résultats échographiques suggérant une infection congénitale au CMV ne sont observés que chez environ 10 à 15% des fœtus infectés. Une échographie normale ne peut exclure qu’environ 50% des nouveau-nés présentant une infection symptomatique. L’intestin hyperéchoïque et la ventriculomégalie sont les résultats les plus courants, mais sont également associés à de nombreuses autres causes. Les changements échographiques peuvent ne pas être observés avant la fin de la grossesse, même s’il y a eu une échographie normale plus tôt dans la grossesse.

La gravité de l’insulte est plus grande si on observe une microcéphalie ou une RCIU. La microcéphalie est définie par une circonférence de la tête (HC) inférieure au 3e percentile et a été trouvée chez 53% des fœtus. Le prédicteur le plus spécifique de la déficience cognitive future chez les nourrissons infectés est la microcéphalie.

Prise en charge

Les patients présentant un CMV symptomatique doivent recevoir des médicaments pour soulager les symptômes, tels que l’acétominophène pour la fièvre. Les médicaments antiviraux ne sont pas systématiquement recommandés.

Le conseil concernant l’issue de la grossesse devrait inclure l’option d’interruption de grossesse en fonction de l’âge gestationnel.

Des données préliminaires suggèrent que le traitement par globuline hyperimmune spécifique au CMV antépartum peut réduire les complications néonatales de la transmission congénitale du CMV. Une étude de Nigro et al. a évalué le bénéfice du traitement par la globuline hyperimmune chez les femmes atteintes d’une infection primaire à CMV. Il ne s’agissait pas d’un essai randomisé et il n’y avait qu’un petit nombre de patients traités. Selon les auteurs, la globuline hyperimmune spécifique au CMV semblait réduire le risque de maladie congénitale du CMV. Des essais sont en cours pour déterminer si la globuline hyperimmune empêche la transmission. Cependant, à l’heure actuelle, les preuves sont insuffisantes pour soutenir le traitement d’une femme enceinte avec un diagnostic récent de CMV.

Une échographie au troisième trimestre pour évaluer les anomalies de croissance doit être envisagée chez les femmes présentant une infection primaire ou congénitale connue. Le délai d’accouchement doit être pour les indications obstétricales habituelles. Les nouveau-nés doivent être testés par l’urine ou la salive pour une infection congénitale à la naissance. Des tests néonatals plus détaillés, y compris une échographie de la tête ou des tests sanguins, peuvent être réservés aux indications cliniques.

Pronostic et résultat

Près de 90% des nourrissons atteints de CMV congénital ne présentent aucune manifestation clinique précoce, mais 10 à 15% d’entre eux développeront des anomalies du développement, généralement au cours des 2 premières années de vie. L’anomalie la plus importante est la perte auditive qui peut survenir chez au moins 20% des nourrissons infectés à l’âge de cinq ans. La déficience intellectuelle et la choriorétinite sont rares.

Les taux de mortalité chez les nourrissons les plus gravement atteints peuvent varier de 10 à 30%, la plupart des décès survenant pendant la période néonatale. Les signes les plus courants à la naissance sont l’hépatosplénomégalie, les pétéchies et la jaunisse. Le moment de l’apparition et la durée de la jaunisse du nouveau-né peuvent varier. Les pétéchies ne sont généralement pas présentes au moment de la naissance mais se développent quelques heures après l’accouchement et peuvent être transitoires et disparaître après 48 heures ou persister pendant des semaines après l’accouchement.

Le CMV peut affecter le système nerveux central et est peut-être la conséquence la plus importante de l’infection fœtale. L’infection présente une encéphalite focale et une périépendymite qui conduit éventuellement à une gliose et à une calcification. L’oreille peut également être infectée et provoquer une perte auditive, tandis que les yeux peuvent être infectés et provoquer une choriorétinite, la formation de cataractes, des colobomes et une névrite optique. Une choriorétinite a été rapportée chez 14% des nourrissons infectés.

L’atteinte hépatique est fréquente dans les infections congénitales à CMV, avec des taux élevés de transaminases sériques et une atteinte hépatique chez le nouveau-né. Habituellement, ceux-ci se résolvent et il n’y a pas de lésions hépatiques permanentes. La thrombocytopénie, l’anémie et l’hématopoïèse extramédullaire sont fréquentes mais disparaissent généralement à la fin de la première année de vie sans impact permanent. Les reins, la thyroïde, le cortex surrénalien, l’hypophyse antérieure, les poumons et le tractus gastro-intestinal peuvent tous être infectés, mais il n’y a pas de séquelles à long terme de l’infection.

Il n’y avait aucune différence entre les nouveau-nés symptomatiques nés de mères infectées au premier trimestre et ceux infectés après le premier trimestre. Il n’y a pas eu de différences statistiquement significatives dans la fréquence des pétéchies, de l’hépatosplénomégalie, de la jaunisse ou de résultats neurologiques anormaux chez le nouveau-né malgré le moment de l’infection maternelle. Il y avait une tendance à une plus grande gravité de la maladie chez les personnes infectées au cours du premier trimestre. Le taux de découvertes de SNC était plus élevé chez les fœtus infectés au cours du premier trimestre, mais il ne s’agissait pas d’une différence significative.

La surdité est le préjudice le plus fréquent dans les infections congénitales à CMV, avec une fréquence de 33 à 58% chez les personnes diagnostiquées à la naissance par rapport à 7.4-21% qui étaient asymptomatiques à la naissance.

Quelles sont les preuves pour des recommandations spécifiques de prise en charge et de traitement

Nigro, G, Ancestri, MM, Cosmi, EV. « Clinical manifestations and abnormal laboratory findings in pregnant women with primary cytomegalovirus infection »” BJOG. vol. 110. 2003. p. 572 à 7.

Boppana, SB, Rivera, LB, Fowler, KB, Mach, M, Britt, WJ. « Transmission intra-utérine du cytomégalovirus aux nourrissons de femmes ayant une immunité préconçue »” NEJM. vol. 344. 2001. p. 1366 à 71. (Cette étude démontre que les femmes atteintes d’une infection à CMV démontrée avant la grossesse peuvent toujours être infectées par une nouvelle souche de CMV qui peut provoquer une infection congénitale symptomatique.)

Foulon, I, Naessens, A, Foulon, W, Casteels, A, Gordts, F. « A 10-year prospective study of sensorineural hearing loss in children with congential cytomegalovirus infection”. J Pediatr. vol. 153. 2008. p. 84 à 8. (Cette étude se concentre sur la perte auditive chez les nouveau-nés et les nourrissons atteints d’une infection à CMV connue. Ils effectuent une analyse détaillée en examinant le moment de la présentation des symptômes ainsi que le type d’infection à CMV avec laquelle la mère est diagnostiquée.)

Grangeot-Keros, L, Mayaux, MJ, Lebon, P, Freymuth, F, Eugene, G, Stricker, R, Dussaix, E. « Valeur de l’avidité des IgG du cytomégalovirus (CMV) etex pour le diagnostic de l’infection primaire à CMV chez la femme enceinte”. JID. vol. 175. 1997. p. 944 à 6. (Cette étude a évalué la valeur diagnostique de l’indice d’avidité (AI) pour le CMV afin de déterminer s’il s’agit d’un test précis pour différencier les femmes avec une infection primaire et celles avec une infection non primaire. Ils ont constaté qu’une IA supérieure à 65% est très suggestive d’une infection non primaire.)

Guerra, B, Simonazzi, G, Puccetti, C, Lanari, M, Farina, A, Lazzarotto, T, Rizzo, N. « Prédiction par ultrasons de l’infection congénitale symptomatique à cytomégalovirus”. Je suis Gynécologue Obstétricien. vol. 198. 2008. p. 380.e1-380.e7. (Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective évaluant des échographies de fœtus de mères atteintes d’une primo-infection au CMV. Ils ont constaté une faible sensibilité pour la prédiction du CMV néonatal et du CMV néonatal symptomatique avec échographie. Ils ont également examiné le moment de la détection des anomalies fœtales pendant la grossesse et la plupart des cas ont été diagnostiqués entre 20 et 22 semaines, mais plus de 1/3 ont été découverts entre 27 et 33 semaines. Les différents types d’anomalies échographiques et la fréquence de ces découvertes sont discutées.)

Nigro, G, Ascendchi, MM, Cosmi, EV. « Clinical manifestations and abnormal laboratory findings in pregnant women with primary cytomegalovirus infection »” BJOG. vol. 110. 2003. p. 572 à 7. (Cette étude a évalué les signes et symptômes de l’infection à CMV chez la femme enceinte et a décrit les différentes manifestations pouvant être présentes ainsi que la probabilité de ces symptômes)

Nigro, G, Adler, SP, La Torre, R, Best, AM. « Immunisation passive pendant la grossesse pour une infection congénitale à cytomégalovirus”. NEJM. vol. 353. 2005. p. 1350 à 62. (Cette étude a évalué l’utilisation de globuline hyperimmune spécifique au CMV chez les femmes qui ont reçu un diagnostic d’infection primaire au CMV. Il ne s’agissait pas d’un essai randomisé et le nombre de patients inclus était faible. L’étude a révélé une différence significative dans le taux de nourrissons atteints de la maladie à CMV avec un taux plus faible chez les patients traités. Les auteurs proposent que, sur la base de leurs conclusions, un essai contrôlé de globuline hyperimmune spécifique au CMV devrait être effectué.)

Staras, SA, Dollard, SC, Radford, KW, Flanders, WD, Pass, RF, Cannon, MJ. « Séroprévalence de l’infection à cytomégalovirus aux États-Unis, 1988-1994″” Maladies infectieuses cliniques. vol. 43. 2006. p. 1143 à 51. (Des échantillons de sérum ont été testés pour l’immunoglobuline G spécifique au CMV lors de la troisième Enquête nationale sur l’examen de la Santé et de la nutrition. Cela a permis d’estimer le nombre de femmes à risque d’infection par le CMV pendant la grossesse.)