Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l’angiotensine-II, simples.
Code ATC: C09C A04.
Mécanisme d’action: L’Irbésartan est un puissant antagoniste sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (type AT1) actif par voie orale. Il est censé bloquer toutes les actions de l’angiotensine-II médiées par le récepteur AT1, quelle que soit la source ou la voie de synthèse de l’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (AT1) entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et d’angiotensine-II et une diminution de la concentration plasmatique d’aldostérone. Les taux sériques de potassium ne sont pas significativement affectés par l’irbésartan seul aux doses recommandées. L’irbésartan n’inhibe pas l’ECA (kininase-II), une enzyme qui génère de l’angiotensine-II et dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour son activité.
Efficacité clinique:
Hypertension
L’irbésartan abaisse la pression artérielle avec un changement minimal de la fréquence cardiaque. La diminution de la pression artérielle est liée à la dose pour des doses une fois par jour avec une tendance au plateau à des doses supérieures à 300 mg. Des doses de 150-300 mg une fois par jour abaissent la pression artérielle en décubitus dorsal ou assis au creux (c’est-à-dire 24 heures après l’administration) d’une moyenne de 8-13 / 5-8 mm Hg (systolique / diastolique) supérieure à celles associées au placebo.
La réduction maximale de la pression artérielle est atteinte dans les 3 à 6 heures suivant l’administration et l’effet de réduction de la pression artérielle est maintenu pendant au moins 24 heures. À 24 heures, la réduction de la pression artérielle était de 60 à 70% des réponses diastoliques et systoliques maximales correspondantes aux doses recommandées. L’administration d’une dose quotidienne de 150 mg a produit des réponses résiduelles et moyennes sur 24 heures similaires à l’administration de deux doses quotidiennes sur la même dose totale.
L’effet hypotenseur de l’Irbésartan est évident dans les 1 à 2 semaines, l’effet maximal se produisant 4 à 6 semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs sont maintenus pendant le traitement à long terme. Après l’arrêt du traitement, la pression artérielle revient progressivement vers la ligne de base. L’hypertension de rebond n’a pas été observée.
Les effets hypotenseurs de l’irbésartan et des diurétiques de type thiazidique sont additifs. Chez les patients insuffisamment contrôlés par l’irbésartan seul, l’ajout d’une faible dose d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan une fois par jour entraîne une nouvelle réduction de la pression artérielle ajustée au placebo à un creux de 7-10 / 3-6 mm Hg (systolique / diastolique).
L’efficacité de l’irbésartan n’est pas influencée par l’âge ou le sexe. Comme c’est le cas avec d’autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs ont une réponse nettement moindre à l’irbésartan en monothérapie. Lorsque l’irbésartan est administré en concomitance avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive chez les patients noirs se rapproche de celle des patients blancs.
Il n’y a pas d’effet cliniquement important sur la sécrétion sérique d’acide urique ou d’acide urique urinaire.
Population pédiatrique
Réduction de la pression artérielle avec 0,5 mg / kg (faible), 1,5 mg / kg (moyenne) et 4.des doses cibles titrées de 5 mg/ kg (élevées) d’irbésartan ont été évaluées chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d’hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une période de trois semaines. À la fin des trois semaines, la réduction moyenne par rapport à la valeur initiale de la variable d’efficacité primaire, la pression artérielle systolique en position assise (SeSBP), était de 11,7 mmHg (dose faible), 9,3 mmHg (dose moyenne) et 13,2 mmHg (dose élevée). Aucune différence significative n’était apparente entre ces doses. La variation moyenne ajustée de la pression artérielle diastolique assise au creux (SeDBP) était la suivante : 3,8 mmHg (faible dose), 3.2 mmHg (dose moyenne), 5,6 mmHg (dose élevée). Au cours des deux semaines suivantes où les patients ont été re-randomisés en médicament actif ou en placebo, les patients sous placebo ont présenté des augmentations de 2,4 et 2,0 mmHg de SeSBP et de SeDBP par rapport à des variations de +0,1 et -0,3 mmHg respectivement chez ceux sous toutes les doses d’irbésartan (voir rubrique 4.2).
Hypertension et diabète de type 2 avec insuffisance rénale
L' »Essai de néphropathie diabétique Irbésartan (IDNT) » montre que l’irbésartan diminue la progression de l’insuffisance rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie manifeste. IDNT était un essai de morbidité et de mortalité contrôlé en double aveugle comparant l’Irbésartan, l’amlodipine et le placebo. Chez 1 715 patients hypertendus atteints de diabète de type 2, d’une protéinurie ≥ 900 mg/ jour et d’une créatinine sérique allant de 1,0 à 3,0 mg / dl, les effets à long terme (moyenne de 2,6 ans) de l’Irbésartan sur la progression de l’insuffisance rénale et de la mortalité toutes causes confondues ont été examinés. Les patients ont été titrés de 75 mg à une dose d’entretien de 300 mg d’Irbésartan, de 2,5 mg à 10 mg d’amlodipine, ou sous placebo selon la tolérance. Les patients de tous les groupes de traitement ont généralement reçu entre 2 et 4 antihypertenseurs (par exemple, diurétiques, bêta-bloquants, alpha-bloquants) pour atteindre un objectif de pression artérielle prédéfini de ≤ 135/85 mmHg ou une réduction de 10 mmHg de la pression systolique si la valeur initiale était > 160 mmHg. Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cette tension artérielle cible alors que ce chiffre était respectivement de 76% et 78% dans les groupes irbésartan et amlodipine. L’irbésartan a réduit de manière significative le risque relatif dans le critère d’évaluation combiné principal de doublement de la créatinine sérique, d’insuffisance rénale terminale (IRT) ou de mortalité toutes causes confondues. Environ 33 % des patients du groupe irbésartan ont atteint le critère d’évaluation composite rénal primaire, contre 39 % et 41 % dans les groupes placebo et amlodipine. Lorsque les composantes individuelles du critère d’évaluation principal ont été analysées, aucun effet sur la mortalité toutes causes confondues n’a été observé, tandis qu’une tendance positive à la réduction de l’ESRD et une réduction significative du doublement de la créatinine sérique ont été observées.
Les sous-groupes composés du sexe, de la race, de l’âge, de la durée du diabète, de la pression artérielle initiale, de la créatinine sérique et du taux d’excrétion d’albumine ont été évalués pour l’effet du traitement. Dans les sous-groupes féminins et noirs qui représentaient respectivement 32% et 26% de la population globale de l’étude, un bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles de confiance ne l’excluent pas. En ce qui concerne le paramètre secondaire des événements cardiovasculaires mortels et non mortels, il n’y avait pas de différence entre les trois groupes dans la population globale, bien qu’une incidence accrue d’IM non mortels ait été observée chez les femmes et une incidence réduite d’IM non mortels a été observée chez les hommes du groupe irbésartan par rapport au régime placebo. Une incidence accrue d’IM et d’AVC non mortels a été observée chez les femmes sous traitement à base d’irbésartan par rapport au traitement à base d’amlodipine, tandis que l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été réduite dans l’ensemble de la population. Cependant, aucune explication appropriée de ces résultats chez les femmes n’a été identifiée.
L’étude des « Effets de l’Irbésartan sur la Microalbuminurie chez les patients hypertendus atteints de diabète sucré de type 2 (IRMA 2)” montre que l’irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie manifeste chez les patients atteints de microalbuminurie. IRMA 2 était une étude de morbidité en double aveugle contrôlée contre placebo chez 590 patients atteints de diabète de type 2, de microalbuminurie (30-300 mg / jour) et de fonction rénale normale (créatinine sérique ≤ 1,5 mg / dl chez les hommes et < 1,1 mg / dl chez les femmes). L’étude a examiné les effets à long terme (2 ans) de l’Irbésartan sur la progression vers une protéinurie clinique (manifeste) (taux d’excrétion urinaire d’albumine (UAER) > 300 mg / jour, et une augmentation de l’UAER d’au moins 30% par rapport à l’inclusion). L’objectif de pression artérielle prédéfini était ≤ 135/85 mmHg. Des antihypertenseurs supplémentaires (à l’exclusion des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et des inhibiteurs calciques de la dihydropyridine) ont été ajoutés au besoin pour aider à atteindre l’objectif de pression artérielle. Bien qu’une pression artérielle similaire ait été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de sujets du groupe irbésartan à 300 mg (5,2%) que du groupe placebo (14,9%) ou du groupe irbésartan à 150 mg (9,7 %) ont atteint le critère d’évaluation de la protéinurie manifeste, démontrant une réduction du risque relatif de 70% par rapport au placebo (p = 0,0004) pour la dose plus élevée. Une amélioration du débit de filtration glomérulaire (DFG) n’a pas été observée au cours des trois premiers mois de traitement. Le ralentissement de la progression vers la protéinurie clinique était évident dès trois mois et s’est poursuivi sur la période de 2 ans. La régression vers la normoalbuminurie (< 30 mg / jour) était plus fréquente dans le groupe Irbésartan à 300 mg (34%) que dans le groupe placebo (21%).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS):
Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (Essai en cours sur le Telmisartan seul et en association avec Ramipril Global Endpoint) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II.
ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 accompagné de signes de lésions des organes terminaux. VA NEPHRON-D était une étude menée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.
Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et /ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu’un risque accru d’hyperkaliémie, d’atteinte rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II.
Les inhibiteurs de l’ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
ALTITUDE (Essai sur l’Aliskiren dans le diabète de type 2 à l’aide de critères d’évaluation des maladies cardiovasculaires et rénales) était une étude conçue pour tester les avantages de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’une maladie rénale chronique, d’une maladie cardiovasculaire ou des deux. L’étude a été interrompue tôt en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.