En 1983, le médicament combiné Bendectin (Merrell Dow), composé de 10 mg de succinate de doxylamine et de 10 mg de chlorhydrate de pyridoxine par comprimé, a été volontairement retiré du marché américain par le fabricant. Au cours des 30 prochaines années, aucun médicament n’avait été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement des nausées et des vomissements de la grossesse. Récemment, la FDA a approuvé Diclegis (Duchesnay), un produit avec la même combinaison de doxylamine et de pyridoxine qui avait été commercialisé sous le nom de Bendectine. L’expérience de la Bendectine sert d’étude de cas informative sur la façon dont des décisions qui ne sont pas fondées sur la science peuvent affecter la commercialisation et la disponibilité d’un produit pharmaceutique et entraîner des conséquences néfastes sur la santé publique.

Des nausées et des vomissements surviennent chez 80% des femmes enceintes entre 6 et 12 semaines de gestation. Les symptômes sont généralement auto-limitants et disparaissent avec des mesures conservatrices non pharmacologiques. Environ un tiers des femmes ayant des nausées et des vomissements de grossesse présentent des symptômes cliniquement significatifs, entraînant une diminution de la qualité de vie. Environ 1% des femmes enceintes peuvent avoir une progression vers une hyperémèse gravidique, une affection caractérisée par des vomissements persistants, une perte de plus de 5% du poids corporel, une cétonurie, un déséquilibre électrolytique, une acidose, des carences nutritionnelles et une déshydratation, qui présentent tous des risques supplémentaires pour la santé de la mère et du fœtus.

À l’origine, la bendectine avait été approuvée en 1956 en tant que formulation à trois agents, composée de 10 mg de chlorhydrate de dicyclomine (un agent antispasmodique), de 10 mg de succinate de doxylamine (un antihistaminique) et de 10 mg de chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6). Dans les années 1970, le chlorhydrate de dicyclomine s’est avéré inefficace pour traiter les nausées et les vomissements de la grossesse, et la bendectine a donc été reformulée en tant que combinaison de deux médicaments approuvée par la FDA en 1976. De 1956 à 1983, la bendectine a été largement prescrite; au plus fort de son utilisation, jusqu’à 25% des femmes enceintes aux États-Unis ont pris le produit.1

Dans le contexte historique de deux tératogènes notoires, le thalidomide et le diéthylstilbestrol, les premiers rapports mettant en doute l’innocuité de la Bendectine ont suscité des craintes du public. À la fin des années 1960 et dans les années 1970, des lettres aux éditeurs de revues médicales ont commencé à signaler une association entre l’utilisation de la bendectine et les malformations congénitales. Les médias traditionnels ont également rapporté des histoires et des cabinets d’avocats ont lancé des campagnes de publicité affirmant que la bendectine était un tératogène. En janvier 1980, le premier procès majeur (Mekdeci v. Merrell National Laboratories, une division de Richardson-Merrell, Inc.) a été entendu en Floride, et au moment où le produit a été retiré en 1983, il y avait plus de 300 procès en cours attribuant diverses malformations congénitales à l’utilisation de la Bendectine. Des déformations de réduction des membres, des malformations cardiaques, des fentes buccales et des malformations des voies génitales figuraient parmi les affections présumées associées à l’utilisation de la bendectine. Cependant, les témoignages en salle d’audience affirmant que la bendectine était un tératogène humain étaient nettement dépourvus de corroboration fondée sur des preuves.2 Merrell Dow a indiqué que sa décision de retirer la Bendectine n’était pas fondée sur des questions de sécurité, mais sur des préoccupations financières. À la suite des allégations de Bendectin, les primes d’assurance de la société avaient atteint 10 millions de dollars par an, soit seulement 3 millions de moins que le revenu total des ventes de Bendectin.

En 1979, la FDA a publié un « Document de discussion » indiquant que des études sur des animaux et plusieurs grandes études épidémiologiques n’avaient fourni « aucune preuve adéquate liant la bendectine à un risque accru de malformations congénitales.”En septembre 1980, le Comité consultatif des médicaments pour la fertilité et la santé maternelle de la FDA a examiné 13 études épidémiologiques, dont 11 n’avaient trouvé aucune association de la Bendectine avec un risque accru de malformations congénitales et 2 suggéraient une faible association avec des malformations cardiaques et une fente palatine. Le comité a pris en compte les forces et les limites de ces études épidémiologiques et a conclu à l’unanimité que, dans l’ensemble, les données ne montraient pas d’association entre la bendectine et les malformations congénitales. Néanmoins, le comité a recommandé que l’étiquetage du produit soit révisé afin d’inclure une notice pour les patients et de restreindre l’indication aux nausées et vomissements de grossesse qui n’avaient pas été atténués par des mesures conservatrices. En outre, la poursuite des études épidémiologiques a été encouragée.

Deux méta-analyses indépendantes (études d’observation groupées) de la bendectine et des malformations congénitales, publiées après le retrait du produit du marché, ont également conclu que la Bendectine n’est pas un tératogène humain.3,4 La première a analysé 17 études de cohorte et cas–témoins menées entre 1963 et 1985, et la seconde a porté sur 27 études de cohorte et cas–témoins menées entre 1963 et 1991. En outre, les données conservées par le Programme de surveillance des anomalies congénitales des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) n’ont pas montré d’association entre les anomalies congénitales et l’utilisation de Bendectine. Ces données montrent qu’au cours de la période allant de 1985 à 1987, soit après le retrait du produit, l’incidence des malformations congénitales était la même que celle observée pendant la période de pointe (1978 à 1980) de l’utilisation de la bendectine. Étant donné que jusqu’à un quart des femmes enceintes américaines utilisaient la bendectine en 1980, le fait que l’incidence des anomalies congénitales n’ait pas diminué après le retrait du produit est incompatible avec la tératogénicité du médicament.5

Mis à part le fait qu’une quantité considérable de données, tant directes qu’indirectes, n’a pas permis de prouver la tératogénicité associée à la bendectine, le retrait de la Bendectine peut effectivement avoir eu des effets indésirables sur les femmes enceintes. Selon les données du National Center for Health Statistics, le nombre d’hospitalisations aux États-Unis pour nausées et vomissements de grossesse est passé de 7 pour 1000 naissances vivantes (données de référence de 1974 à 1980) à 15 à 16 pour 1000 naissances vivantes entre 1981 et 1987.5 En outre, il n’est pas possible de savoir combien de femmes, craignant d’avoir causé des dommages à leur fœtus, ont subi des avortements électifs; des rapports anecdotiques suggèrent que certaines l’ont fait.

Les décennies d’histoire de la doxylamine-pyridoxine soulignent l’importance de prendre des décisions cliniques sur la base de preuves scientifiques. L’approbation de Diclegis par la FDA était basée sur les données d’efficacité et de sécurité d’un essai clinique randomisé contrôlé par placebo et tenait également compte des données détaillées décrites ci-dessus montrant que le traitement combiné avec du succinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine n’est pas tératogène. Ces données révèlent un profil bénéfice-risque favorable pour Diclegis dans le traitement des nausées et vomissements de grossesse réfractaires au traitement non pharmacologique. Bien que le traitement combiné doxylamine–pyridoxine soit déjà le traitement pharmacologique le plus étudié pour une utilisation pendant la grossesse, la FDA continuera à surveiller attentivement les données post-commercialisation liées à l’utilisation de Diclegis. L’histoire de Diclegis nous rappelle que le recours à des pratiques fondées sur des données probantes, avec l’utilisation de multiples flux de données, est le moyen le plus approprié d’évaluer l’innocuité des médicaments.