2.2.1. Zellvermittelte Immunantworten

Anzahl der weißen Blutkörperchen und Verteilung im peripheren Blut. Raucher weisen normalerweise eine erhöhte periphere Anzahl weißer Blutkörperchen auf, die etwa 30% höher ist als die von Nichtrauchern (Friedman et al., 1973; Yeung & Buncio, 1984; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Anzahl der weißen Blutkörperchen bei Rauchern und der Plasmakonzentration von Nikotin gezeigt (Taylor et al., 1986). Es wurde vermutet, dass die nikotininduzierte Katecholaminfreisetzung der Mechanismus für diesen Effekt sein könnte (Friedman et al., 1973). Andere Studien stützen die Hypothese, dass Zigarettenrauchen eine Knochenmarkstimulation verursacht (Van Eeden & Hogg, 2000). Es wurde vermutet, dass proinflammatorische Faktoren, die aus Alveolarmakrophagen freigesetzt werden, wie Tumornekrosefaktor α, Interleukin (IL) 1, IL-8 und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, wahrscheinlich für die Stimulation des Knochenmarks durch Zigarettenrauchen verantwortlich sind. Es wurde über den gleichen Zusammenhang zwischen Zigarettenrauchen und erhöhter Leukozytenzahl bei Jugendlichen berichtet, was darauf hindeutet, dass es einen schnellen Effekt des Zigarettenrauchens auf die Anzahl der weißen Blutkörperchen zu geben scheint, der wahrscheinlich nicht auf das Rauchen zurückzuführen ist induzierte chronische Krankheitszustände wie bei erwachsenen Rauchern (Tell et al., 1985).

Berichte über die Auswirkungen des Rauchens auf die verschiedenen Untergruppen von Lymphozyten-T-Zellen sind widersprüchlich. Es wurde berichtet, dass leichte bis mittelschwere Raucher einen signifikanten Anstieg der CD3 + – und CD4 + -Anzahl und einen Trend zu einer erhöhten CD8 + -Lymphozytenzahl aufwiesen (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Im Gegensatz dazu berichteten Studien mit starken Rauchern (über 50 Packjahre) über einen Rückgang der CD4 + – und einen signifikanten Anstieg der CD8 + -Zellzahlen. So war die beobachtete Abnahme des Verhältnisses von CD4 + zu CD8 + -Lymphozyten bei starken Rauchern überwiegend auf einen Anstieg von CD8 + -Zellen zurückzuführen (Ginns et al., 1982). Diese Effekte schienen bereits 6 Wochen nach Raucherentwöhnung reversibel zu sein (Miller et al., 1982). Andere Studien haben keinen Unterschied in der CD4 + – und CD8 + -Lymphozytenzahl bei moderaten Rauchern berichtet (Costabel et al., 1986). Da CD4 + -Zellen die Proliferation und Differenzierung von B-Zellen und die Immunglobulinsynthese erleichtern, könnte die bei starken Rauchern beobachtete Abnahme dieser Untergruppe zur erhöhten Anfälligkeit für Infektionen in dieser Population beitragen.

Atemwege und Lungenparenchym. Bronchoalveoläre Lavage-Studien haben eine deutliche Abnahme der absoluten Anzahl von CD4 + -Zellen und eine Zunahme von CD8 + -Zellen mit einem niedrigeren CD4 + / CD8 + -Zellverhältnis bei moderaten Rauchern und Nichtrauchern gezeigt (Leatherman et al., 1984; Costabel et al., 1986; Wewers et al., 1998). Bei dieser Population moderater Raucher wurden keine signifikanten Veränderungen dieser Variablen im peripheren Blut festgestellt, im Gegensatz zu den zuvor diskutierten Befunden bei starken Rauchern. Daher können Veränderungen der Lymphozytenpopulation in der bronchoalveolären Lavage bei Rauchern pathologische Veränderungen früher als im Blut offenbaren. Darüber hinaus deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Raucher ein Defizit an zellvermittelter Immunität in der Lungenalveole haben, einer Stelle, die für die Erstlinienabwehr gegen Infektionen von entscheidender Bedeutung ist.

Die Retention von CD8 + T-Zellen in der Lunge chronischer Raucher verdient besondere Aufmerksamkeit, da sie ein Kennzeichen von COPD ist und es bekannt ist, dass diese Zellen Alveolarmakrophagen aktivieren können, um Matrix-Metalloproteinase 12 zu produzieren, ein starkes Elastin-abbauendes Enzym, das mit Emphysem in Verbindung gebracht wurde (Hautamaki et al., 1997; Grumelli et al., 2004). Darüber hinaus werden CD8 + T-Zellen für Entzündungen und Gewebezerstörung bei rauchinduziertem Emphysem bei Mäusen benötigt (Maeno et al., 2007). Es wurde auch festgestellt, dass Zigarettenrauch die Retention virusspezifischer CD8 + -Gedächtniseffektor-T-Zellen fördert, aber ihre Abwehrfähigkeit schwächt (Gualano et al., 2008).

Rauchen ist auch mit einem signifikanten Anstieg des Anteils an Makrophagen in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit verbunden (Wewers et al., 1998). Aufgrund ihrer strategischen Positionierung innerhalb des Alveolarraums spielen Alveolarmakrophagen eine Schlüsselrolle bei der Erkennung und Eliminierung mikrobieller Erreger früh im Verlauf einer Infektion. Zigarettenrauchen erhöht die Anzahl der Alveolarmakrophagen (Sopori et al., 1998) und aktiviert sie zur Produktion von entzündungsfördernden Mediatoren, reaktiven Sauerstoffspezies und proteolytischen Enzymen (de Boer et al., 2000; Russell et al., 2002), wodurch ein zellulärer Mechanismus bereitgestellt wird, der das Rauchen mit Entzündungen und Gewebeschäden in Verbindung bringt. Ähnlich wie seine Auswirkungen auf das respiratorische Epithel beeinträchtigt Zigarettenrauch die Fähigkeit von Alveolarmakrophagen, Bakterien zu phagozytieren (King et al., 1988; Berenson et al., 2006) und apoptotischen Zellen (Hodge et al., 2007) und zu sense PAMPs (Drannik et al., 2004; Chen et al., 2007; Gaschler et al., 2008). Wichtig ist, dass Zigarettenrauch möglicherweise nicht einfach die Funktion von Alveolarmakrophagen unterdrückt, wie zuvor vorgeschlagen, sondern stattdessen ihr Entzündungsmediatorprofil verzerrt. Die Art der Verzerrung kann eine Determinante der Krankheitsanfälligkeit sein. Dementsprechend berichtete eine Studie über einen ausgeprägten Aktivierungszustand von Alveolarmakrophagen bei Rauchern, der sie von denen bei Nichtrauchern unterschied (Woodruff et al., 2005). Dies unterstreicht ein wichtiges aufkommendes Konzept – Rauch kann eine teilweise M1-Deaktivierung oder eine teilweise M2-Aktivierung von Makrophagen induzieren. Das Gleichgewicht und die Intensität dieser Verzerrung haben direkte Auswirkungen auf das Immunsystem und seine Reaktion auf Krankheiten, da eine wirksame Wirtsabwehr ein Makrophagen-Aktivierungsprogramm erfordert, das für den jeweiligen Erregertyp geeignet ist, und weil Makrophagen vom M1-Typ deutliche Lungenschäden verursachen können (Emphysem), während Makrophagen vom M2-Typ mit dem Fortschreiten des Tumors verbunden sind. Die molekularen Mechanismen der veränderten alveolären Makrophagen-Reaktionsfähigkeit und Schiefe sind derzeit nicht verstanden, aber sie sind zumindest teilweise reversibel durch die Exposition gegenüber der reduzierten Form von Glutathion, die oxidative Schädigung der Effektorwege impliziert. Das Infektionsrisiko wird durch Wirtsmängel oder Polymorphismen in angeborenen und adaptiven Immunantwortgenen, insbesondere solchen, die Mustererkennungsrezeptoren wie Mannose-bindendes Lektin kodieren, und deren Signaltransduktionszwischenprodukte verstärkt (Becker & O’Neill, 2007).

In der Lunge sind dendritische Zellen (DCs), die die potentesten Antigen-präsentierenden Zellen sind und für die Initiierung von T-Zell-vermittelten Immunantworten unverzichtbar sind (Mellman & Steinman, 2001), aufgrund ihrer anatomischen Lage (im Lumen und direkt unter dem Lungenepithel) wahrscheinlich sehr anfällig für rauchinduzierte Effekte (McComb et al., 2008). Obwohl bekannt ist, dass das DC-gerichtete Chemokin CX3CL1 beim Emphysem hochreguliert ist (McComb et al., 2008) gibt es nur wenige Studien, in denen die Auswirkungen des Rauchens auf Lungen-DCs bei Menschen und Tiermodellen untersucht werden (Tsoumakidou et al., 2008). Klinische Studien legen nahe, dass die Anzahl der reifen DCs in den großen Atemwegen von Patienten mit COPD, die rauchen, reduziert ist (Jahnsen et al., 2006). Nach der Raucherentwöhnung steigt die Zahl der reifen DCs und ist ähnlich wie bei gesunden Nichtraucher-Kontrollen. Im Gegensatz dazu ist die Anzahl der unreifen DCs in den kleinen Atemwegen von Patienten mit COPD im Vergleich zu Personen, die noch nie geraucht haben, und Personen, die rauchen, aber keine COPD haben, erhöht (McComb et al., 2008). Diese Daten deuten darauf hin, dass das Rauchverhalten die DC-Anzahl und den Reifegrad beeinflussen kann.

Leukozyten funktionieren. Polymorphkernige Leukozyten aus dem peripheren Blut von Rauchern zeigen im Vergleich zu PMNs von Nichtrauchern eine verminderte Migration und Chemotaxis (Noble & Penny, 1975; Corberand et al., 1979). Die Motilität und Chemotaxis von PMNs sind in der Mundhöhle von Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern depressiv (Eichel & Shahrik, 1969; Noble & Penny, 1975). Der gesamte Zigarettenrauch, seine Gasphase und die wasserlösliche Fraktion sind potente Inhibitoren der PMN-Chemotaxis (Bridges et al., 1977). Von der wasserlöslichen Fraktion des Zigarettenrauchens trugen die ungesättigten Aldehyde (Acrolein und Crotonaldehyd) wesentlich zu den Inhibitoreigenschaften bei. Die nichtflüchtigen Bestandteile des Zigarettenrauchens hemmen auch die Chemotaxis durch einen Mechanismus, der sich von dem der ungesättigten Aldehyde unterscheidet, die in der Dampfphase des Rauches vorhanden sind (Bridges et al., 1977; ( & Hsieh, 1986). Die nichtflüchtige Komponente hemmte die Migration nicht. Nikotin hatte keinen Einfluss auf PMN-Migration und Chemotaxis (Sasagawa et al., 1985). Makrophagen aus der Lunge von Rauchern haben eine größere hemmende Wirkung auf die Lymphozytenproliferation als Makrophagen aus der Lunge von Nichtrauchern. Somit sind die immunsuppressiven Wirkungen der Makrophagen auf die zellvermittelte Immunantwort bei Rauchern erhöht (Holt, 1987). Die Freisetzung von Zytokinen (TNFa, IL-1, IL-2 und IL-6) aus Makrophagen kann auch bei Rauchern verändert sein (McCrea et al., 1994; Twigg et al., 1994; Ouyang et al., 2000; Hagiwara et al., 2001). Hydrochinon, die phenolische Verbindung im Zigaretten-Teer, hatte die stärkste hemmende Wirkung dieser Zytokine, während Nikotin wenig Wirkung hatte. Die Zytokine IL-1 und IL-6 sind wichtig in der Wirtsabwehr gegen Infektionen (Smith, 1988; Luster et al., 1999). Tierstudien haben gezeigt, dass die Erschöpfung dieser Zytokine die Anfälligkeit für bakterielle Pneumonie erhöht. Da PMNs eine bedeutende Rolle in der Wirtsabwehr gegen akute bakterielle Infektionen spielen, kann eine Beeinträchtigung der PMN-Funktionen durch Rauch zur erhöhten Anfälligkeit von Rauchern für systemische Infektionen, einschließlich bakterieller Pneumonie, beitragen.

Lymphozytenfunktionen. Es wurde berichtet, dass die Aktivität natürlicher Killer (NK) -Zellen im peripheren Blut bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern reduziert ist (Ferson et al., 1979; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Nair et al., 1990). Diese Veränderungen scheinen reversibel zu sein, da die NK-Aktivität bei Ex-Rauchern der einer Nichtrauchergruppe im Vergleich zu Rauchern ähnlich war (Silverman et al., 1975; Hersey et al., 1983). Die Erholungsphase war relativ kurz, nur 6 Wochen (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985). Da NK-Zellen für die frühe Überwachungsreaktion gegen Virusinfektionen und die Resistenz gegen mikrobielle Infektionen wichtig sind (Herberman & Holden, 1978; Herberman, 1980) ist die Beeinträchtigung der NK-Zellaktivität durch Zigarettenrauchen ein potenzieller Mechanismus für die erhöhte Inzidenz von Infektionen bei Rauchern.Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass natürliche Killerzellen eine wichtige Rolle bei der angeborenen Abwehr des Wirts gegen mikrobielle Erreger und bei der schützenden Antitumor-Immunüberwachung spielen. Dies wird durch direkte Zytotoxizität durch Perforin und Granzyme, CD95-Ligand-induzierte Apoptose und proinflammatorische Zytokin- und Chemokinfreisetzung erreicht (Tollerud et al., 1989; Hamerman et al., 2005). Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Anzahl und Aktivität der NK-Zellen bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern abnimmt (Swann et al., 2007). Die Exposition gegenüber Zigarettenrauch dämpft die zytotoxische Aktivität und Zytokinproduktion von NK-Zellen bei Menschen und Mäusen (Lu et al., 2006; Mian et al., 2008), wodurch NK-Zelldefekte mit einem erhöhten Infektionsrisiko und Krebs in Verbindung gebracht werden.Tierstudien haben gezeigt, dass Nikotin die antikörperbildende Zellantwort durch Beeinträchtigung der Antigen-vermittelten Signalübertragung in T-Zellen und Unterdrückung der intrazellulären Calciumantwort hemmt (Geng et al., 1995; Geng et al., 1996; Sopori et al., 1998). Es wurde vorgeschlagen, dass Nikotin durch Aktivierung von Protein-Tyrosinkinasen und Erschöpfung von Inositol-1,4,5-trisphosphat-sensitiven Calciumspeichern in T-Zellen eine wichtige immunsuppressive Komponente beim Zigarettenrauchen sein könnte (Kalra et al., 2000).