Im Alter von sieben Jahren spielte Holland im Nachbarhaus ihres Stiefvaters in den Hamptons, New York. Der Nachbar, Steven Spielberg, filmte Heimvideos und sagte Hollands Eltern: „Du musst sie vor eine Kamera stellen.“Als Holland im September nach Los Angeles zurückkehrte, unterschrieb er im Alter von sieben Jahren bei der Ford Modeling Agency und buchte sofort ein Shooting für Burberry. Sie hat für Guess, Gap, Abercrombie & Fitch und Ralph Lauren modelliert.
Im folgenden Jahr, 1999, brachte De Palma Holland zu einer Theatertalentagentur. Seitdem ist sie in vielen nationalen Werbespots aufgetreten. Im Jahr 2001, als Holland zehn Jahre alt war, arbeitete sie neben ihrem Kameramann Vater in Ordinary Madness. Sie war sogar geplant, Co-Star in der 2005 Fox-Serie The Inside mit Kollegen Modell Rachel Nichols, aber verließ die Show, wenn Schriftsteller Tim Minear gebracht wurde, um es zu überarbeiten. Sie spielte zunächst die Rolle von Kaitlin Cooper auf The O.C., ersetzt Shailene Woodley, als wiederkehrende Figur in Staffel 3, aber dann als reguläre in Staffel vier.
Im Dezember 2007 wurde Holland in dem Independent-Drama Garden Party besetzt und spielte die Rolle von April, einem aufstrebenden Teenager-Model, das versucht, es in Los Angeles zu schaffen. Im September 2008 gab The CW bekannt, dass Holland in drei Folgen der zweiten Staffel der Teenie-Drama-Fernsehserie Gossip Girl, erstellt von der O.C. Schöpfer Josh Schwartz. Holland spielte die Rolle eines rebellischen 16-jährigen Models, das sich mit Taylor Momsens Charakter anfreundet und Chaos anrichtet. Im März 2010 machte Holland eine einmalige Rückkehr in der 16. Episode der dritten Staffel, „The Empire Strikes Jack“, die am 29.März 2010 ausgestrahlt wurde.Im Mai 2010 gab Square Enix bekannt, dass sie Aqua im PlayStation Portable-Titel Kingdom Hearts Birth by Sleep spielen würde, der am 7. September 2010 in Nordamerika veröffentlicht wurde. Im selben Jahr spielte Holland in ihrem ersten großen Studiofilm im apokalyptischen Thriller Legion die Rolle eines bratty Teenagers. Sie spielte Janice Heddon in dem Film Straw Dogs, einem Remake des gleichnamigen Films von 1971. Der Film wurde im September 2011 eröffnet.
Im Februar 2012 wurde Holland in der CW-Action-Adventure-Serie Arrow besetzt, die auf den Green Arrow-Comics basiert, wo sie Thea Queen / Speedy, die Schwester von Oliver Queen / Green Arrow, spielte. Sie blieb bis 2018 während der sechsten Staffel ein regulärer Darsteller in der Serie.
In dem im April 2012 veröffentlichten Film Tiger Eyes spielte Holland die Rolle des Davey Wexler. Der Film basiert auf dem gleichnamigen Roman von Judy Blume aus dem Jahr 1981.