Vor fünfhundert Millionen Jahren fand eine außergewöhnliche Entwicklung in der Zellentwicklung statt: Die Bildung einer isolierenden Hülle (Myelin) auf Nervenfasern (Axonen) in Wirbeltieren. Die Myelinscheide veränderte die Art und Weise, wie neuronale Impulse übertragen werden, indem Aktionspotentiale gezwungen werden, schnell zwischen periodischen Pausen im Myelin (Ranvier-Knoten) zu „springen“, wodurch die Übertragungsgeschwindigkeit dramatisch erhöht und die Nervenfunktion weit über die von Wirbellosen hinaus erhöht wird. Erst mit der Entwicklung der Elektronenmikroskopie wurde die überraschende submikroskopische Struktur des Myelins aufgedeckt. Anstatt eine Sekretion des Axons zu sein, wurde festgestellt, dass Myelin eine dicke Umhüllung von hochverdichteten Schichten der Zellmembran ist, die von nicht-neuronalen Zellen (Glia) um das Axon gesponnen werden. Myelin und die Knoten von Ranvier sind die komplexesten bekannten Zell-Zell-Verbindungen, die eine präzise Zell-Zell-Erkennung, die Synthese großer Mengen spezialisierter Zellmembranen und eine komplizierte Zellmotilität erfordern, um bis zu 100 Membranschichten um Axone zu wickeln. Myelinschäden sind die Ursache für viele Krankheiten und Behinderungen, und in letzter Zeit hat Myelin als möglicher neuer zellulärer Mechanismus, der am Lernen beteiligt ist, Aufmerksamkeit erregt (Fields, 2010). Die Studien von Snaidero et al. (2014), liefern neue Informationen über die zelluläre Dynamik und molekulare Signalgebung, die die Myelinbildung und -remodellierung steuern. Die Arbeit fördert das Verständnis, wie die Myelinmembran der vorhandenen Hülle hinzugefügt wird, was für die Entwicklung des Nervensystems, Krankheiten und das Verständnis, wie Myelin zur Optimierung der Funktion umgebaut werden kann, von Bedeutung ist.Im zentralen Nervensystem wird Myelin von multipolaren Glia, Oligodendrozyten, gebildet, die Dutzende von schlanken Zellprozessen ausdehnen können, um mehrere Axone gleichzeitig zu umhüllen. Das Wickeln mehrerer Membranschichten um ein Axon, wie man Isolierband auf einen Draht wickeln würde, ist eine topologische Unmöglichkeit für eine multipolare Zelle. Myelin wird im PNS (peripheres Nervensystem) und im ZNS durch den innersten blattartigen Glia-Prozess in Kontakt mit dem Axon gebildet, das sich um ihn herum spiralförmig dreht und mehrere Schichten überlappender Membran ausdreht. Zytoplasma wird aus allen außer den innersten und äußersten Schichten der Myelinscheide ausgestoßen. In den dazwischenliegenden Schichten bilden die Zellmembranen durch die Wirkung des Myelin-Basisproteins (MBP), das vorzugsweise in den verdichteten Myelinschichten vorkommt, kompaktes Myelin. Der Prozess der Myelinisierung beginnt, wenn ein Oligodendrozytenzellprozess ein Axon kontaktiert und eine spezialisierte Membranverbindung „Punktschweißung“ bildet, wie von Luse 1959 beschrieben. Unter diesem Übergang wird nun eine spezialisierte Membrandomäne für die interzelluläre Kommunikation zwischen Gliazellenprozess und Axon verstanden (Wake et al., 2011). Der Gliafortsatz dehnt sich dann lateral entlang des Axons aus und beginnt es ungleichmäßig zu umgeben (Luse, 1959). Da das Myelinsegment zwischen jedem Ranvier-Knoten beim Umwickeln um ein Vielfaches größer ist als ein Oligodendrozyt, dehnt sich der Gliazellenprozess seitlich zu einem Band aus, das sich in der Breite verbreitert, um die gesamte Internodallänge zu umwickeln. Dies zeigt sich in Live-Bildgebungsstudien, in denen der Prozess mit der Herstellung eines Croissants aus einem dreieckigen Teigstück verglichen wurde (Sobottka et al., 2011). Unter Verwendung ähnlicher Methoden und serieller Blockgesichtsbildgebung der Myelinisierung bei Zebrafischen, Snaidero et al., liefern Daten, die mit diesem Mechanismus der Myelinbildung übereinstimmen (Abbildung 1).

Snaidero und Kollegen befassen sich mit der Frage, wie Membran und Proteine nicht nur während der Entwicklung, sondern während des gesamten Lebens an die fortschreitende innere Zunge des Myelins abgegeben werden, da sich die Länge der Myelinscheide ausdehnen muss und zusätzliche Myelinschichten hinzugefügt werden, wenn Axone mit dem Körperwachstum an Kaliber und Länge zunehmen.Oligodendrozyten sind hochpolarisierte Zellen, die große Mengen spezialisierter Membranen synthetisieren, um Axone einzuhüllen. Folglich wird der Transport von Vesikeln, spezifischen mRNAs und Proteinen in Oligodendrozyten hoch polarisiert und präzise sortiert, um die einzigartige Zusammensetzung der Myelinscheide und der Zellkörpermembran-Domänen zu erzeugen und aufrechtzuerhalten. Vesikuläres Stomatitis-Virus-Glykoprotein (VSC-G), ein Marker für den Handel mit der basolateralen Region von Zellen, wird vom Zellkörper weg transportiert und akkumuliert selektiv in der subzellulären Domäne der Myelinscheide von Oligodendrozyten in Zellkultur (Baron et al., 1999). Die Abgabe von VSC an die Membran hängt von Submembran-F-Aktin an der Vorderkante ab, wie durch Unterbrechung des Zytoskeletts oder Veränderung der Aktinpolymerisation mit Proteinkinasen gezeigt wird. Snaidero et al., replizieren diese Zellkulturergebnisse und zeigen, dass dies auch in vivo geschieht, indem das Virus während der Myelinisierung des Corpus callosum in das Gehirn injiziert wird und beobachtet wird, wie sich VSC an der inneren Zunge des Myelins neben der Axonmembran ansammelt.Die Bildung dichter Schichten hochverdichteter Zellmembranen behindert die Abgabe von Proteinen und Lipiden, um diejenigen zu ersetzen, die aus der verdichteten Myelinscheide verloren gehen, und um die innere Zunge der nicht verdichteten Membran zu versorgen, wo neue Myelinschichten gebildet werden. Die lateralen zytoplasmatischen Domänen am Rand jeder Myelinschicht bleiben unverdichtet und in Kontakt mit der axonalen Membran. Diese Röhrchen aus Zytoplasma am Rand jedes Blattes bewegen sich in einer kontinuierlichen Helix um das Axon in Richtung des zukünftigen Knotens von Ranvier, wo sie sich stapeln und die paranodalen Schleifen bilden, wie im Querschnitt gesehen, der den Knoten flankiert. Dieser lange spiralförmige zytoplasmatische Kanal bietet einen langen Weg für den Transport von Material aus dem Zellkörper. Der Transport wird auch durch fenestrierte Zytoplasmataschen erleichtert, die zwischen die Schichten des ansonsten verdichteten Myelins eindringen.Es wird angenommen, dass diese zytoplasmatischen Kanäle nicht nur eine Leitung für die Übertragung zellulärer Bestandteile über das verdichtete Myelin bereitstellen, sondern auch eine dynamische Regulation der Myelinscheide ermöglichen, um „an einem dynamischen Prozess teilzunehmen, bei dem sich die Myelinlamellen während des Lebens als Reaktion auf physiologische Belastungen und Belastungen kontinuierlich trennen und zusammenkommen“ (Robertson, 1958, wie in Velumian et al., 2011). Das Füllen der zytoplasmatischen Kanäle mit dem Fluoreszenzfarbstoff Lucifer Yellow zeigt, dass sie sich in offenen oder geschlossenen Zuständen befinden können, was vermutlich mit der Stabilität und Dynamik des Myelins zusammenhängt (Velumian et al., 2011). Snaidero et al., liefern einen wichtigen Fortschritt, indem sie zeigen, dass diese Kanäle reguliert werden können, indem man Myelinsynthese anregt.Es ist bekannt, dass die Hemmung der PI3K-Signalisierung die Bildung neuer Myelinschichten stimuliert, indem sie auf AKT, das Ziel von Rapamycin (mTOR) bei Säugetieren und andere Substrate einwirkt, um die Zellpolarisation, das Wachstum des Gliaprozesses und die Myelinisierung zu fördern. PIP3 wird durch das Phosphatase- und Tenesin-Homolog (PTEN) antagonisiert, das PIP3 zu PIP2 dephosphoryliert. Zuvor fanden Mitglieder dieses Forschungsteams heraus, dass myelinisierende Zellen ohne PTEN erhöhte PIP3-Spiegel und Hypermyelinisierung aufweisen, selbst wenn sie in reifen Oligodendrozyten induziert werden (Goebbels et al., 2010).

Hier berichten Snaidero und Kollegen, dass, wenn die Myelinsynthese auf diese Weise stimuliert wird (durch bedingte Inaktivierung von Pten, die die PI (3,4,5)P3-Spiegel erhöht), die Anzahl der zytoplasmatischen Kanäle mit der Zunahme der Myelinisierung zunimmt. Darüber hinaus wurde eine große Anzahl von zytoplasmatischen reichen Einschlüssen gesehen, die entlang der Länge der Myelinscheide vorrückten, wenn sie im langen Schnitt betrachtet wurden, was erklärt, wie neue Schichten von Myelin unter den vorhandenen Schichten von kompaktem Myelin abgelegt werden können.Es besteht derzeit Interesse an der Möglichkeit, dass der Myelinumbau am Lernen, an der kognitiven Funktion und an psychiatrischen Erkrankungen beteiligt sein könnte, indem die Leitungsgeschwindigkeit aktivitätsabhängig für eine optimale Funktion angepasst wird (Fields, 2010). Veränderungen der Anisotropie der Wasserdiffusion durch Diffusionstensor-Bildgebung in Regionen der weißen Substanz von Individuen nach dem Lernen (Zatorre et al., 2012) könnten Veränderungen der Myelinisierung widerspiegeln oder schneller durch veränderte Wasserdiffusion durch diese nach dem Lernen geöffneten zytoplasmatischen Kanäle auftreten.Basierend auf der Orientierung von Oligodendrozyten zur Kathode in Zellkulturen mit einem extrazellulären elektrischen Feld (1V / cm) spekulieren die Autoren, dass eine erhöhte extrazelluläre K + -Konzentration im Knoten von Ranvier, die durch repetitives Aktionspotentialfeuer erzeugt wird, den Handel von Membrankomponenten fördern und das Myelin am Knoten stimulieren könnte. Zukünftige Forschung wird erforderlich sein, um festzustellen, ob ein elektrisches Feld der richtigen Polarität und Intensität am sich entwickelnden Knoten erzeugt wird, aber dieser Mechanismus kann für pathologische Effekte auf Myelin während der Übererregung relevanter sein als für die normale Entwicklung des Knotens.Die Autoren interpretieren das Ergebnis als direkte Wirkung der PI (3,4,5) P3-abhängigen Signalisierung auf die Öffnung der zytoplasmatischen Kanäle, aber theoretisch müssten sich die zytoplasmatischen Kanäle als Reaktion auf jeden Faktor, der die Myelinogenese erhöht oder die Myelinisierung bis ins Erwachsenenalter verlängert, wie die Akt-Signalisierung, wieder öffnen (Flores et al., 2008) oder growth factor regulation. Weitere Fragen für die Zukunft sind: Wie steuert das Axon den Myelinisierungsprozess? Wie wird die Knotenposition und ihre Struktur bestimmt und aufrechterhalten? Gibt es einen Mechanismus zur Ausdünnung des Myelins, und wenn ja, ist es eine Umkehrung des croissantartigen Prozesses der Myelinogenese oder ein anderer Prozess? Wird die Aktionspotentialausbreitung durch Veränderungen der zytoplasmatischen Einschlüsse zwischen verdichteten Myelinschichten beeinflusst? Wie kann eine Störung der zytoplasmatischen Kanaldynamik an Krankheiten beteiligt sein? Beeinflusst die Aktionspotentialaktivität das Öffnen oder Schließen der zytoplasmatischen Kanäle aktivitätsabhängig, um die Leitungsgeschwindigkeit zu regulieren? Diese neuen Erkenntnisse eröffnen eindeutig neue Wege für die Untersuchung.