Differentialdiagnose
Eine unerwartete Verlängerung der PT, der aPTT oder beider sollte zu einer weiteren Bewertung führen, um das Problem zu charakterisieren und zu lokalisieren. Ein wichtiger früher Schritt bei der Beurteilung eines Patienten mit einer isolierten verlängerten aPTT ist der Erwerb einer guten Krankengeschichte, die kostengünstige Labortests leiten wird. Hat der Patient eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von unangemessenen Blutergüssen oder Blutungen mit leichten Verletzungen, Operationen, zahnärztlichen Arbeiten, Geburten oder Menstruationsperioden? Bei einer Blutungsgeschichte gehören zu den sekundären Gerinnungsstörungen, die die aPTT verlängern, Mängel an Faktor VIII, Faktor IX oder Faktor XI (in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit). Der Mangel an Faktor VIII (Hämophilie A) und IX (Hämophilie B) ist geschlechtsgebunden, und der Mangel an Faktor XI ist autosomal-rezessiv. (Hämophilie A kann ohne Familienanamnese auftreten, da das Faktor VIII-Gen anfällig für neue Mutationen ist.) In Ermangelung einer Blutungsgeschichte sind die am häufigsten mangelhaften Faktoren Faktor XII, PK und HMWK. Da dieser Faktorenkomplex in vivo nicht an der Blutstillung beteiligt ist, bluten Personen mit diesen Mängeln nicht übermäßig. Diese Faktormängel sind sehr selten, klinisch nicht relevant für die Hämostase und möglicherweise mit einem erhöhten Thromboserisiko verbunden.
Faktormangel oder Hemmung. Die möglichen Ursachen der isolierten verlängerten aPTT umfassen in diesem Fall Faktormängel und Faktorinhibitoren. Eine Verlängerung sowohl des PT als auch des aPTT deutet auf einen Mangel oder eine Hemmung (über Antikörper) von Faktoren im gemeinsamen Signalweg hin; mangel an intrinsischen und extrinsischen Pfaden; oder ein Mangel an gemeinsamen, intrinsischen und extrinsischen Pfaden. Eine isolierte Verlängerung des PT weist auf einen Mangel oder eine Hemmung von Faktor VII hin, während eine isolierte aPTT-Verlängerung auf ein Problem im intrinsischen Weg allein hinweist. Eine Mischstudie, in der das Plasma des Patienten mit humanem Reagenzienstandardplasma kombiniert wird, unterscheidet einen Faktormangel von einer Faktorhemmung, basierend auf dem Prinzip, dass die Wiederherstellung einer 50% igen Konzentration eines defizitären Faktors einen verlängerten gerinnselbasierten Test „korrigiert“, während die Faktorhemmung nicht korrigiert wird. Spezifische Faktordefizite können mit Mischungsstudien unter Verwendung spezifischer faktordefizienter Reagenzienplasmen identifiziert und gemessen werden.
Heparin-Kontamination. Es ist wichtig, eine Heparinkontamination der Probe auszuschließen. Heparin-Exposition ist relativ häufig bei hospitalisierten Patienten mit verlängerter aPTT, aber ohne Blutungsgeschichte. Es ist zu erwarten, dass eine Heparinkontamination sowohl die PT als auch die aPTT verlängert, aber typische PT-Reagenzien enthalten heute Heparinase, um vorhandenes Heparin zu neutralisieren, oder werden auf andere Weise so hergestellt, dass sie gegenüber therapeutischen Heparinspiegeln unempfindlich sind. Gerinnungslabors schließen den Heparineffekt als Ursache für eine verlängerte aPTT aus, indem sie die Reaktion mit dem Reagenz Heparinase wiederholen.
Lupus-Antikoagulans. Lupus-Antikoagulans (LA) ist eine häufige Ursache für eine verlängerte aPTT bei Patienten ohne Blutungsgeschichte, unabhängig davon, ob der Patient eine Thrombose in der Vorgeschichte hat. LA kann in vitro als Inhibitor wirken, indem es an das Reagenz Phospholipid bindet und die phospholipidabhängigen Reaktionen des intrinsischen Weges blockiert. Der Nettoeffekt ist die Verlängerung der aPTT. LA betrifft gelegentlich den PT anstelle oder zusätzlich zum aPTT. Der Begriff „Lupus-Antikoagulans“ ist eine doppelte Fehlbezeichnung. Der Antikörper kann, wie in diesem Fall, mit Lupus oder einer anderen Autoimmunerkrankung assoziiert sein, aber nicht alle Patienten mit Autoimmunerkrankung haben LA, noch haben alle Patienten mit LA eine Autoimmunerkrankung. Während der Antikörper die Gerinnungstestergebnisse verlängert (daher „Antikoagulans“), verursacht LA im Gegensatz zu spezifischen Faktor-Inhibitoren niemals eine Blutungsstörung. Obwohl also eine Blutungsneigung entweder mit einem Mangel oder einer Hemmung bestimmter Faktoren (insbesondere Faktor VIII) häufig ist, ist eine Vorgeschichte von Hyperkoagulabilität (oder zumindest keine Vorgeschichte von Blutungen) konsistenter mit LA. Wenn die verlängerte aPTT nach Ausschluss einer Heparinkontamination anhält, wird in einer Mischstudie ein Faktormangel von einem Inhibitor unterschieden. Echte Faktormängel, die bei einer isolierten verlängerten aPTT (mit oder ohne signifikante Blutungsgeschichte) beobachtet wurden, umfassen die Faktoren XII, XI, IX und VIII. Es ist wichtig, für die Mischstudie menschliches Reagenzstandardplasma zu verwenden. „Hausgemachte“ Plasmamischungen von Patienten mit normalen aPTT-Werten können restliche Thrombozytenfragmente enthalten, die LA adsorbieren könnten, was zu einer falschen Korrektur der aPTT und einer Fehldiagnose des Faktormangels führt.
Wenn eine ordnungsgemäß durchgeführte Mischstudie die aPTT nicht korrigiert, sollte ein Inhibitor vermutet werden (z. B. ein spezifischer Faktor-Inhibitor) oder häufiger LA. Obwohl dieser Inhibitor am häufigsten bei Patienten mit schwerer Hämophilie A auftritt, die mit rekombinantem Faktor VIII behandelt werden, kann er auch als Antikörper de novo von Patienten erworben werden, die keinen angeborenen Faktor VIII-Mangel haben, und kann zu einer schweren Blutungsstörung führen. Die Störung ist selten, mit einer Inzidenz von 1,48 pro Million pro Jahr. Die Patienten sind in der Regel älter, können beiderlei Geschlechts sein und können assoziierte B-Zell-Malignome oder Bindegewebsstörungen haben oder postpartal sein. Zur Quantifizierung des Inhibitors stehen seriell verdünnte Faktor-Inhibitor-Assays zur Verfügung.
In diesem Fall wurden Heparin-Neutralisations- und Mischstudien durchgeführt und die aPTT wurde weiter verlängert. Der nächste Schritt besteht darin, LA durch Zugabe von überschüssigem Phospholipid zur Reaktion zu testen. Dieser Test wurde durchgeführt und die aPTT korrigiert.