Zusammenfassung

Patienten mit Darmkrebs im Stadium 2 und 3 werden häufig mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt. In der täglichen Praxis beobachtete Patienten weisen jedoch eine höhere Komorbidität auf als in klinischen Studien eingeschriebene Patienten. Diese Studie zielt darauf ab, prognostische Faktoren für ein Rezidiv zu bewerten und den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie für das rezidivfreie Überleben (RFS) von Patienten in einer nicht ausgewählten Population zu ermitteln. Darüber hinaus wird der Einfluss der relativen Dosisintensität (RDI) der adjuvanten Therapie auf das RFS untersucht. Diese Überprüfung wurde für 243 aufeinanderfolgende Patienten durchgeführt, die von 2002 bis 2008 in einem einzigen Zentrum für Darmkrebs im Stadium 2 und 3 diagnostiziert und behandelt wurden. 66 Patienten erhielten eine adjuvante Chemotherapie. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 5,84 Jahre und das mediane RFS 5,37 Jahre. Bei der Erkrankung im Stadium 2 hatten Patienten, die mit oder ohne adjuvante Therapie behandelt wurden, ein medianes RFS von 5,49 bzw. 5,73 ( = ns). Für die Erkrankung im Stadium 3 betrugen die medianen RFS-Raten 5,08 bzw. 1,19 (). Die Gesamt-RDI einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie, die über dem Medianwert lag, war mit einem erhöhten RFS assoziiert (). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die adjuvante Therapie das rezidivfreie Überleben nicht signifikant erhöhte. Dies könnte das Ergebnis einer Komorbidität bei Patienten sein. Die relative Dosisintensität einer Oxaliplatin-basierten Therapie ist mit dem RFS assoziiert.

1. Einleitung

Darmkrebs ist die dritthäufigste Krebserkrankung mit einer Inzidenz von 80,0 pro 100.000 im Jahr 2011 in den Niederlanden. Obwohl sich die Prognose des Dickdarmkarzinoms in den letzten Jahren deutlich verbessert hat , lag die Sterblichkeitsrate im Jahr 2011 immer noch bei 30, 5 pro 100.000 Todesfälle, was 11, 8% der gesamten Krebstodesfälle ausmacht .

Die kurative Therapie bei Dickdarmkrebs wird maßgeblich vom Lymphknotenstatus bestimmt, da positive Lymphknoten eine Indikation für eine adjuvante Behandlung mit Chemotherapie darstellen . Derzeit ist die Kombination eines 5-Fluorouracil (5-FU) -Analogons und Oxaliplatin die Behandlung der Wahl .

Studien, die Patienten mit Stadium-2-Krankheit mit einer adjuvanten Therapie behandeln, zeigen gemischte Ergebnisse. Eine Reihe von Studien, in denen die Behandlung mit Fluorouracil / Leucovorin (5FU / LV) und die Beobachtung verglichen wurden, zeigten wenig bis keinen zusätzlichen Nutzen . In jüngerer Zeit wurden Studien veröffentlicht, die einen Nutzen bei der Behandlung von Patienten mit Stadium-2-Erkrankungen mit erhöhtem Rezidivrisiko zeigen . Es wurde festgestellt, dass das Vorhandensein von Mikrosatelliteninstabilität (MSI) das Risiko eines erneuten Auftretens verringert und die Wirkung einer adjuvanten Chemotherapie auf das RFS bei Patienten mit Stadium-2-Krankheit negiert . Die von der American Society of Clinical Oncology veröffentlichte Richtlinie rät von der Anwendung einer adjuvanten Therapie ab, mit Ausnahme von Patienten mit Merkmalen, die das Rezidivrisiko erhöhen . Patienten mit MSI und Darmkrebs im Stadium 2 haben keine Indikation für eine adjuvante Therapie.

Studien, die den Einfluss der relativen Dosisintensität (RDI) der adjuvanten Therapie auf das RFS bei Patienten mit Darmkrebs untersuchten, die mit 5FU / LV behandelt wurden, zeigten keinen Effekt einer verlängerten Therapiedauer auf das rezidivfreie Überleben (RFS) . Die Wirkung von RDI auf das rezidivfreie Überleben bei Patienten, die mit einer adjuvanten Oxaliplatin-basierten Therapie behandelt wurden, ist jedoch noch relativ unerforscht. Diese Informationen könnten sich für Ärzte und Patienten als wertvoll erweisen, da die Mehrheit der mit Oxaliplatin behandelten Patienten einer inakzeptablen Toxizität ausgesetzt ist, die zu Dosisreduzierungen, Verzögerungen und vorzeitigem Abbruch der Behandlung führt, was zu einer mittleren RDI von 70-85% führt .

Veröffentlichte randomisierte klinische Studien stellen die tägliche Population, die von Klinikern behandelt wird, aufgrund der großen Auswahl und der Voreingenommenheit der Prüfer schlecht dar . Patienten mit Darmkrebs erfüllen häufig die in den Studien verwendeten Ausschlusskriterien. Daher müssen Kliniker ihre Behandlungsentscheidungen auf Richtlinien stützen, die bestenfalls einen Teil ihrer Patientenpopulation repräsentieren. Frühere Beobachtungsstudien zeigen einen Überlebensvorteil für die adjuvante Chemotherapie bei älteren Patienten. Aufgrund ihres beobachtenden Charakters unterliegen diese Studien jedoch auch einem signifikanten Selektionsbias, der nur teilweise durch Neigungsbewertung korrigiert wird .

Daher wurde eine Studie durchgeführt, um zu bewerten, welche Faktoren mit einem erhöhten Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium 2 und Stadium 3 in einer nicht ausgewählten Population in der täglichen Praxis verbunden sind. Darüber hinaus wurde die Wirkung der adjuvanten Therapie und ihrer RDI auf das RFS untersucht. Subanalysen für die RDI in verschiedenen Regimen wurden durchgeführt.

2. Methoden

Von 2002 bis 2008 wurde eine Überprüfung der Pathologie-, Radiologie- und Endoskopieberichte sowie anderer Korrespondenz für alle aufeinanderfolgenden Patienten durchgeführt, bei denen Darmkrebs diagnostiziert und behandelt wurde „Zaans Medisch Centrum“, das Gemeinschaftskrankenhaus der Region Zaanstreek in den Niederlanden. Die Auswertung erfolgte am 1.1.2014. Zusätzlich wurde die Datenbank der Krankenhausapotheke nach allen verordneten Chemotherapien durchsucht, die in der stationären und ambulanten Klinik verabreicht wurden. Informationen zur oralen Medikation (Capecitabin) wurden durch Chart Review erhalten.

Die relative Dosisintensität der Chemotherapie wurde durch Mittelung der RDI jedes einzelnen Arzneimittels mit Ausnahme von Leucovorin gemessen. Der RDI für jedes Arzneimittel wurde berechnet, indem der Zeitindex, die für die verabreichten Chemotherapiezyklen zugewiesene Zeit geteilt durch die Dauer dieser Zyklen, und der Dosisindex, die verabreichte kumulative Dosis geteilt durch die kumulative Standarddosis, multipliziert wurden. (Zu den als Referenz verwendeten Regimen siehe Anhang B.)

Die relative Dosisintensität der Chemotherapie wurde dichotomisiert, indem die Patienten basierend auf einem höheren oder niedrigeren RDI als dem Median in Gruppen eingeteilt wurden. Assoziationen zwischen RDI und RFS wurden für Patienten bestimmt, die mit Regimen mit und ohne Oxaliplatin behandelt wurden.

Das rezidivfreie Überleben wurde vom Datum der Operation bis zum Datum der radiologischen oder histologischen Anzeichen eines Rezidivs berechnet. Das Gesamtüberleben wurde vom Datum der Diagnose bis zum Datum des Todes gemessen.

Die Komorbidität des Patienten wurde mit einem Charlson Age Comorbidity Index gemessen .

Eine vollständige Auflistung der Ausschlüsse und eine detaillierte Beschreibung der Studienvariablen sind in den Anhängen vermerkt.

Die Ergebnisse des rezidivfreien Überlebens wurden mit einer Kaplan-Meier-Analyse getestet. Ein Log-Rank-Test wurde verwendet, um die Ergebnisse zwischen den Gruppen zu vergleichen. Die univariate Cox-Regressionsanalyse wurde verwendet, um Faktoren zu bestimmen, die mit einem erhöhten rezidivfreien Überleben assoziiert sind. Patienten wurden bei Tod zensiert, wenn sie kein Rezidiv erlebt hatten. Fisher’s exact Test und der unabhängige Sample -Test wurden verwendet, um Unterschiede zwischen den Patientengruppen zu bewerten.

Statistische Analysen wurden mit IBM SPSS statistics Software Version 20.0 und Microsoft Office Excel 2010 durchgeführt.

3. Ergebnisse

Die Daten wurden von 621 konsekutiven Patienten mit Darmkrebs untersucht, die im Zaans Medisch Centrum behandelt wurden. Dreihundertachtundsiebzig Patienten wurden für die vorliegende Analyse ausgeschlossen (siehe Anhang A). Einhundertdreiundvierzig Patienten wurden mit Rektumkarzinom diagnostiziert, 149 Patienten mit Darmkrebs im Stadium 0, 1 oder 4 und 78 Patienten wurden aus anderen Gründen ausgeschlossen. In diese Analyse wurden 243 Patienten einbezogen, 95 mit Stadium 3 und 148 mit Stadium 2 (Abbildung 1). Vier Patienten mit Stadium-2-Krankheit konnten nicht in die Cox-Regressionsanalysen einbezogen werden, da sie fast unmittelbar nach der Operation an perioperativen Komplikationen starben; Daher gab es eine unzureichende Überlebenszeit.

Abbildung 1

Eingeschlossene Patienten.

Alle Patienten wurden mindestens 5 Jahre lang oder bis zum Tod jeglicher Ursache beobachtet (Bereich 0,0–11,8). Das mediane Follow-up der Patienten betrug 5,84 Jahre, der interquartile Bereich (IQR) 3,00–7,84. Das Wiederauftreten der Erkrankung trat bei 68 Patienten (28%) auf: 29 Patienten (20%) mit Erkrankung im Stadium 2 und 39 Patienten (41%) mit Erkrankung im Stadium 3 (Tabelle 1).

Bei Patienten mit Stadium 2 war die Anzahl der untersuchten Lymphknoten mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,92 pro untersuchtem Knoten umgekehrt proportional zum Rezidivrisiko (Tabelle 1).

Die folgenden Variablen bei Patienten mit Stadium-3-Erkrankung waren mit einem rezidivfreien Überleben assoziiert: N-Stadium (HR = 0,32 für N1 versus N2), Anzahl der metastasierten Lymphknoten (HR 1,14 pro positivem Knoten), LNR (HR 11,64 pro Punktanstieg), Tumorstelle (HR 0,47 für distale versus proximale Tumoren) und Lymphgefäß- oder perineurale Invasion (LVI oder PNI) (HR = 0,43 für Patienten ohne LVI / PNI).Neun Patienten (6%) mit einer Erkrankung im Stadium 2 und 57 Patienten (60%) mit einer Erkrankung im Stadium 3 erhielten eine adjuvante Chemotherapie, die entweder aus einem 5-Fluorouracil-Analogon oder Folfox /Capox bestand (Behandlungsschemata, die entweder aus 5-Fluorouracil und Leucovorin oder Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin bestanden). Es gab keine signifikante Verbesserung des RFS, wenn Patienten mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurden. Patienten mit Stadium-3-Erkrankung, die mit einer adjuvanten Therapie behandelt wurden, zeigten jedoch einen Trend zur Besserung mit einem um 3,89 Jahre längeren medianen RFS.

Bei nahezu identischen Rezidivraten ( = ns) ist dieser Trend das Ergebnis des signifikant längeren Gesamtüberlebens bei den mit Chemotherapie behandelten Patienten im Stadium 3 (). Patienten mit einer Erkrankung im Stadium 3 ohne adjuvante Behandlung hatten signifikant mehr Komorbidität gemäß dem Charlson-Index (). Daher hatten sie eine kürzere Lebenserwartung, basierend auf Alter und vorbestehenden Bedingungen. Dies reduziert das relative Risiko des Todes durch Tumorprogression (Tabelle 2 und Abbildung 2).

Abbildung 2

Kaplan-Meier-Analyse des rezidivfreien Überlebens von Patienten mit oder ohne adjuvante Therapie.

Patienten, die eine adjuvante Behandlung mit Folfox oder Capox mit einem höheren RDI als dem Median erhielten, zeigten eine signifikante Verbesserung des RFS (). Die Subanalyse der Oxaliplatin-Dosisintensität bei Patienten, die mit Folfox oder Capox behandelt wurden, zeigte jedoch keine signifikante Verbesserung des RFS (Tabelle 3 und Abbildung 3).

(a)

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Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Diskussion

Diese Studie befasst sich mit der Behandlung von Darmkrebs in der täglichen Praxis. Achtzehn Patienten (3%) wurden an ein spezialisiertes Krebszentrum überwiesen, entweder auf eigenen Wunsch oder zur Behandlung, die zu diesem Zeitpunkt in diesem Zentrum nicht verfügbar war, beispielsweise zur partiellen Hepatektomie. Dies führt zu einer unvermeidlichen Auswahlverzerrung. Die lange Einschlusszeit dieser Kohorte verursacht versehentlich Unterschiede in der adjuvanten Behandlung zwischen Patienten, die 2002 gegenüber 2008 diagnostiziert wurden, von denen die wichtigste die Zugabe von Oxaliplatin zur adjuvanten Therapie im Jahr 2004 ist. In dieser Kohorte erhielten 81% der Patienten, die mit einer Oxaliplatin-basierten Therapie behandelt wurden, ein Folfox-Regime. In vielen Zentren ist die bevorzugte Behandlung die Capox-Therapie. Während Capox mit einem niedrigeren RDI assoziiert ist, wurde kein signifikanter Unterschied in OS und RFS zwischen den Behandlungen beobachtet .

Das Gesamtüberleben in dieser Kohorte wird bei Patienten, die nicht mit einer adjuvanten Therapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit einer adjuvanten Therapie behandelt wurden, und bei Patienten, die in anderen Kohorten beobachtet wurden, unterschätzt, da Patienten, die an perioperativen Komplikationen sterben, in diese Analyse einbezogen werden. (Siehe Anhang D für Merkmale dieser Patienten. Da die meisten dieser Patienten Achtzig Jahre alt sind und einen hohen Charlson-Index haben, erscheint es sinnvoll, sie in die Gruppe aufzunehmen, die nicht ohne adjuvante Therapie behandelt wird, da die meisten davon nicht qualifiziert wären.

Diese Studie zeigt eine inverse Korrelation zwischen der Anzahl der untersuchten Lymphknoten und dem Rezidivrisiko bei Patienten mit Stadium-2-Erkrankung und einen Trend zu einem erhöhten Rezidivrisiko bei Patienten mit schlecht differenzierten Tumoren, LVI oder PNI und T4 Status. Ähnliche Ergebnisse wurden für Patienten mit Stadium-3-Erkrankung erzielt, mit Ausnahme eines signifikant erhöhten Rezidivrisikos für proximale Tumoren und eines erhöhten LNR- oder N2-Status. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Berichten überein, mit Ausnahme der Assoziation zwischen Tumorstelle und RFS . Daher sind weitere Beweise erforderlich, um diese Beobachtung zu unterstützen.

Es wurden mehrere Studien und Metaanalysen durchgeführt, um den zusätzlichen Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium 2 zu bewerten. Viele Studien in der Vergangenheit waren unzureichend mit Strom versorgt, und die meisten Beweise stammen aus gepoolten Metaanalysen von Studien, an denen sowohl Patienten mit Erkrankungen im Stadium 2 als auch im Stadium 3 beteiligt waren . Derzeit haben nur Patienten mit einer Erkrankung im Stadium 2, bei denen ein erhöhtes Rezidivrisiko besteht und bei denen keine Mikrosatelliteninstabilität vorliegt, eine Indikation für eine adjuvante Behandlung. Dies spiegelt die Behandlungsstrategie in den Niederlanden wider und könnte die Beobachtung einer, wenn auch nicht signifikanten, höheren Rezidivrate bei Patienten im Stadium 2 erklären, die mit einer adjuvanten Therapie behandelt wurden. Obwohl diese Studie nur 9 Patienten mit einer Erkrankung im Stadium 2 enthält, die mit einer adjuvanten Therapie behandelt wurden, deutet dies darauf hin, dass diese Patienten ein erhöhtes Rezidivrisiko haben und von einer adjuvanten Behandlung profitieren könnten. Diese Hypothese wird durch frühere Ergebnisse aus anderen Studien bestätigt und unterstützt die in den aktuellen niederländischen und amerikanischen Richtlinien für die adjuvante Behandlung von Darmkrebs dargelegten Richtlinien .

In dieser Kohorte erlebten Patienten mit Stadium-3-Krankheit, die mit einer adjuvanten Therapie behandelt wurden, einen unsignifikanten Anstieg des rezidivfreien Überlebens im Vergleich zu Patienten, die nur mit einer Operation behandelt wurden. Die Rezidivraten waren bei Patienten, die mit oder ohne adjuvante Chemotherapie behandelt wurden, nahezu identisch. Da in mehreren großen randomisierten Studien ein signifikanter Überlebensvorteil der adjuvanten Therapie im Stadium 3 nachgewiesen wurde, sind die hier beobachteten Ergebnisse etwas enttäuschend . Dies könnte auf eine Kombination aus mangelnder statistischer Aussagekraft und einer geringen Effektgröße zurückzuführen sein. Diese Effektreduktion kann durch Unterschiede in den Merkmalen zwischen Patienten erklärt werden, die im täglichen Leben oder in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden. Vergleicht man die gegenwärtige Population mit der der MOSAIC- und der NO16968-Studie, ist das Durchschnittsalter im täglichen Leben ungefähr 10 Jahre höher. Die mediane Dosisintensität von Oxaliplatin war in dieser Kohorte um 11-13% niedriger. Die Dosisintensität der 5-FU-Einzelwirkstofftherapie war ähnlich, obwohl die MOSAIC-Studie nur einen maximalen Dosisindex bei 87% der Patienten beschreibt. Darüber hinaus haben diese Studien strengere Ausschlusskriterien in Bezug auf Komorbidität wie die NO16968-Studie, die einen ECOG-Leistungswert von 1 oder 0 und eine Lebenserwartung von mindestens fünf Jahren erfordert . Daher kann der Schluss gezogen werden, dass die Ergebnisse dieser Studien den Nutzen einer adjuvanten Behandlung überschätzen könnten und nicht auf die Mehrheit der Patienten mit einer Erkrankung im Stadium 3 in der normalen täglichen Praxis extrapoliert werden können.Die ähnlichen Rezidivraten, die in dieser Kohorte bei Patienten beobachtet wurden, die mit oder ohne adjuvante Chemotherapie behandelt wurden, deuten darauf hin, dass eine erhöhte Komorbidität und ein verringertes Gesamtüberleben die Wirksamkeit der adjuvanten Therapie verringern, da sie das Sterberisiko aufgrund nicht tumorbedingter Ereignisse erhöhen. Daher hängt der Überlebensvorteil eines Patienten durch eine adjuvante Therapie direkt mit seiner Lebenserwartung zusammen und sollte eine wichtige Rolle bei den Behandlungsentscheidungen von Patient und Kliniker spielen.

Unabhängig vom potenziellen Überlebensvorteil führen die Toxizität und die unerwünschten Ereignisse, die durch eine adjuvante Chemotherapie, insbesondere Oxaliplatin, verursacht werden, zu einer signifikanten Morbidität der Patienten . Die Vorstellung, dass höhere Dosen der Chemotherapie, wenn sie toleriert werden, das krebsbedingte Überleben verbessern, scheint offensichtlich, aber randomisierte kontrollierte Studien, die erhöhte Dosen der Chemotherapie bewerten, zeigen gemischte Ergebnisse . In: Chau et al. beobachtete Nichtunterlegenheit eines dreimonatigen Behandlungsplans mit 5FU / LV anstelle von sechs, und die GERCOR-Studie zeigte keine Wirkung einer längeren Behandlung mit 5FU / LV .Obwohl diese retrospektive Analyse der Wirkung der Dosisintensität der Chemotherapie auf das Überleben eine Verzerrung basierend auf Komorbidität und Behandlungsstrategie einführt, wurde die meiste Verzerrung durch Bewertung des rezidivfreien Überlebens in einer adjuvanten Umgebung beseitigt. Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen der RDI der Oxaliplatin-basierten Therapie und dem rezidivfreien Überleben beobachtet. Dies führte nicht zu einer Wirkung der isolierten Oxaliplatin-Dosis auf das RFS und scheint daher hauptsächlich von der RDI von 5-FU-Analoga abhängig zu sein. Dies könnte die Möglichkeit schaffen, die Dosis von Oxaliplatin zu senken und die invalidierende Polyneuropathie zu reduzieren, ohne die Ergebnisse signifikant zu beeinflussen. Kliniker sollten jedoch vorsichtig vorgehen, da diese Ergebnisse auf einen Effekt der Dosisintensität auf die Ergebnisse bei der adjuvanten Behandlung von Darmkrebs hinweisen. Das Urteil sollte zurückgehalten werden, bis Ergebnisse einer größeren prospektiven Studie vorgelegt werden.Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass die Wirkung einer adjuvanten Chemotherapie in zuvor berichteten randomisierten klinischen Studien überschätzt wird und keine nicht ausgewählte Population widerspiegelt, da die Komorbidität nicht in die Gleichung einbezogen wird. Darüber hinaus ist eine hohe relative Dosisintensität der Oxaliplatin-basierten adjuvanten Therapie mit einem verbesserten rezidivfreien Überleben verbunden. Die Beratung der heterogenen Gruppe von Patienten mit Darmkrebs im Stadium 2 und 3 über die Vor- und Nachteile einer (fortgesetzten) adjuvanten Therapie sollte von Fall zu Fall erfolgen.

Was fügt dieses Papier der Literatur hinzu?

Darmkrebs ist eine Malignität, die vor allem bei älteren Patienten auftritt. Die Ergebnisse der adjuvanten Chemotherapie basieren auf jüngeren, meist fitten Patienten. Ältere Patienten haben oft Komorbidität Rendering Ergebnisse der adjuvanten Therapie enttäuschend. Kliniker sollten Komorbidität und Lebenserwartung berücksichtigen, wenn sie sich für eine adjuvante Chemotherapie entscheiden.

Anhänge

A. Ausschlüsse

Siehe Tabelle 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Datum der Resektion bis zum Datum des Wiederauftretens (radiologisch oder pathologisch bestätigt), zensiert zum Zeitpunkt des Todes.

TNM-Klassifikation gemäß TNM7-Klassifikation, wie aus dem Pathologiebericht abgeleitet: T-Stadium 1 und T-Stadium 2 wurden bei der Beurteilung des Risikos eines erneuten Auftretens von T4-Tumoren bei Patienten mit Stadium 3 ausgeschlossen.

Tumordifferenzierung. Schlecht und schlecht bis mäßig versus mäßig, mäßig bis gut und gut.

Die lymphovaskuläre und / oder perineurale Invasion wird vom Pathologen im Pathologiebericht beschrieben.

Lymphknotenverhältnis. Anzahl der metastasierten Lymphknoten, geteilt durch die Anzahl der untersuchten Lymphknoten.

Tumorstelle. Distaler Dickdarm besteht aus absteigendem und Sigma. Der proximale Dickdarm ist definiert als der Teil, der proximal zur Milzflexur liegt. Synchrone Tumore wurden von Analysen zur Tumorstelle ausgeschlossen.

Relative Dosisintensität pro Therapeutikum. Dosisindex, der Prozentsatz der verabreichten kumulativen Dosis geteilt durch die geplante kumulative Dosis. Es wurde angenommen, dass Dosisänderungen von weniger als 20% auf Gewichtsänderungen zurückzuführen sind. Der Zeitindex wurde berechnet, indem die für die verabreichten Behandlungszyklen vorgesehene Zeit durch die tatsächliche Dauer bis zum Abschluss dieser Zyklen dividiert wurde. Die relative Dosisintensität wurde durch Multiplikation des Dosisindex und des Zeitindex berechnet.

Die als Referenz verwendeten Chemotherapieregime waren die folgenden:

5-FU + LV (Roswell Park-Regime) 5-FU 500 mg / m2 iv Bolus 1 h nach Beginn der Leucovorin-Therapie, Leucovorin 500 mg / m2 iv über 2 Stunden, Qw × 6 Wochen alle 8 Wochen für 3-4 Zyklen.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Definiert als kategoriale Variable, die aus den folgenden Kategorien besteht: behandlungsbezogen, tumorbezogen, andere, unbekannt und lebendig. Wenn ein Patient an den Hausarzt zurücküberwiesen wird oder keine Behandlungsmöglichkeiten mehr für eine metastasierte Malignität hat, wird angenommen, dass er oder sie an einer Tumorprogression gestorben ist. Wenn ein Patient zur Nachsorge verloren geht, wird angenommen, dass er oder sie an anderen Ursachen gestorben ist, wenn ein krankheitsfreies Intervall von mindestens 5 Jahren besteht.

C. Charlson Age Comorbidity Index

Der Charlson-Index wurde zum Zeitpunkt der Diagnose gemessen. Der diagnostizierte Darmkrebs wurde bei der Berechnung des Gesamtscores nicht berücksichtigt (siehe Tabelle 5).

Komorbiditätswert. Addieren Sie die entsprechende Anzahl von Punkten für jede vorhandene Bedingung.

Alterseinstufung. /10 – 4, immer aufgerundet.In:Charlson Index. Summe aus Komorbidität und Altersbewertung.

D. Merkmale von Patienten, die an perioperativen Komplikationen der primären Operation sterben

Siehe Tabelle 6.

Conflict of Interests

All authors declare that they have no conflict of interests.