tPA wird in einigen Fällen von Krankheiten, die Blutgerinnsel aufweisen, wie Lungenembolie, Myokardinfarkt und Schlaganfall, in einer medizinischen Behandlung namens Thrombolyse verwendet. Die häufigste Anwendung ist für ischämischen Schlaganfall. Es kann entweder systemisch bei akutem Myokardinfarkt, akutem ischämischem Schlaganfall und den meisten Fällen akuter massiver Lungenembolie verabreicht werden oder bei peripheren arteriellen Thromben und Thromben in den proximalen tiefen Beinvenen durch einen arteriellen Katheter direkt an die Okklusionsstelle verabreicht werden.

Ischämischer Schlaganfall

StatisticsEdit

Es gab zwölf groß angelegte, qualitativ hochwertige Studien mit rtPA bei akutem ischämischem Schlaganfall. Eine Metaanalyse dieser Studien kam zu dem Schluss, dass rtPA, das innerhalb von 6 Stunden nach einem Schlaganfall verabreicht wurde, die Wahrscheinlichkeit, bei der endgültigen Nachuntersuchung am Leben und unabhängig zu sein, signifikant erhöhte, insbesondere bei Patienten, die innerhalb von 3 Stunden behandelt wurden. Es wurde jedoch eine signifikante Mortalitätsrate festgestellt, hauptsächlich aufgrund intrakranieller Blutungen nach 7 Tagen, aber die spätere Mortalität war bei behandelten und unbehandelten Patienten nicht signifikant.

Es wurde vorgeschlagen, dass, wenn tPA bei ischämischem Schlaganfall wirksam ist, es so früh wie möglich nach dem Auftreten von Schlaganfallsymptomen verabreicht werden muss, da Patienten rechtzeitig bei einer ED anwesend sind. Viele nationale Richtlinien, einschließlich der AHA, haben diese Kohorte von Studien so interpretiert, dass sie darauf hindeuten, dass es bestimmte Untergruppen gibt, die von tPA profitieren können, und empfehlen daher die Verwendung innerhalb eines begrenzten Zeitfensters nach dem Ereignis. Protokollrichtlinien erfordern die intravenöse Anwendung innerhalb der ersten drei Stunden nach dem Ereignis, wonach die Nachteile die Vorteile überwiegen können.Zum Beispiel heißt es in der Canadian Stroke Network Guideline: „Alle Patienten mit behinderndem akutem ischämischem Schlaganfall, die innerhalb von 4,5 Stunden nach Auftreten der Symptome behandelt werden können, sollten unverzüglich untersucht werden, um ihre Eignung für die Behandlung zu bestimmen“ mit tPA. Verzögerte Präsentation bei der ED führt zu einer verminderten Förderfähigkeit; Nur 3% der Menschen qualifizieren sich für diese Behandlung. Ähnlich in den Vereinigten Staaten, Das Verabreichungsfenster war früher 3 Stunden nach Beginn der Symptome, Die neueren Richtlinien empfehlen jedoch auch die Verwendung von bis zu 4.5 stunden nach Auftreten der Symptome, abhängig von der Präsentation des Patienten, der Krankengeschichte, den aktuellen Komorbiditäten und der Einnahme von Medikamenten. tPA scheint nicht nur bei großen Arterienverschlüssen, sondern auch bei lakunaren Schlaganfällen von Nutzen zu sein. Da tPA Blutgerinnsel auflöst, besteht bei seiner Anwendung Blutungsgefahr.

Anwendungskriterienbearbeiten

Die Verwendung von tPA in den Vereinigten Staaten bei der Behandlung von Patienten, die für die Anwendung in Frage kommen, keine Kontraindikationen haben und weniger als 3 Stunden nach Auftreten der Symptome in der Behandlungseinrichtung ankommen, hat sich Berichten zufolge von 2003 bis 2011 verdoppelt. Die Anwendung bei Patienten mit leichten Defiziten, nichtweißer Rasse / ethnischer Zugehörigkeit und hohem Alter nahm zu. Viele Patienten, die für eine Behandlung in Frage kamen, wurden jedoch nicht behandelt.

tPA wurde auch Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall über 90 Jahren verabreicht. Obwohl sich ein kleiner Teil der Patienten ab 90 Jahren, die wegen eines akuten ischämischen Schlaganfalls mit tPA behandelt wurden, erholt, haben die meisten Patienten ein schlechtes 30-tägiges funktionelles Ergebnis oder sterben. Nichtagenarier können dies ebenso tun wie Achtzigjährige nach Behandlung mit IV-tPA bei akutem ischämischem Schlaganfall. Darüber hinaus hatten Menschen mit Erfrierungen, die mit tPA behandelt wurden, weniger Amputationen als diejenigen, die nicht mit tPA behandelt wurden.

Allgemeiner Konsens über die VerwendungBearbeiten

Unter Schlaganfallspezialisten besteht Konsens darüber, dass tPA der Standard der Versorgung für in Frage kommende Schlaganfallpatienten ist und die Vorteile die Risiken überwiegen. Es gibt erhebliche Debatte vor allem in der Notfallmedizin Gemeinschaft in Bezug auf die Wirksamkeit von rekombinantem tPA bei ischämischem Schlaganfall. Die NNT-Gruppe für evidenzbasierte Medizin kam zu dem Schluss, dass es aufgrund erheblicher klinischer Heterogenität (d. H. Unterschiede im Studiendesign, in der Einstellung und in den Populationsmerkmalen) unangemessen ist, diese zwölf Studien in einer einzigen Analyse zu kombinieren. Die NNT-Gruppe untersuchte jede Studie einzeln und stellte fest, dass zwei dieser Studien einen Nutzen für Patienten zeigten, denen tPA verabreicht wurde (und dass sie Analysemethoden verwendeten, die sie für fehlerhaft hielten); vier Studien zeigten Schaden und mussten vor Abschluss abgebrochen werden; und die restlichen Studien zeigten weder Nutzen noch Schaden. Auf der Grundlage dieser Evidenz empfahl die NNT-Gruppe gegen die Anwendung von tPA bei akutem ischämischem Schlaganfall. Die NNT-Gruppe stellt fest, dass sich der Fall für das 3-Stunden-Zeitfenster hauptsächlich aus der Analyse von zwei Studien ergibt: NINDS-2 und Untergruppenergebnisse von IST-3. „Unter der Annahme, dass eine frühe (0-3 h) Verabreichung besser ist als eine spätere Verabreichung (3-4,5 h oder 4,5-6 h), deuten die Untergruppenergebnisse von IST-3 jedoch auf einen unplausiblen biologischen Effekt hin, bei dem eine frühe Verabreichung vorteilhaft ist, 3-4,5 h Verabreichung ist schädlich und 4,5-6 h Verabreichung ist wieder vorteilhaft.“ Selbst die ursprüngliche Veröffentlichung der IST-3-Studie ergab, dass Zeitfenstereffekte keine signifikanten Prädiktoren für das Ergebnis waren (p = 0,61). In Großbritannien haben Bedenken von Schlaganfallspezialisten zu einer Überprüfung durch die Aufsichtsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte geführt.

Lungenemboliemedit

Eine Lungenembolie (Blutgerinnsel, die sich in die Lungenarterien bewegt haben) wird normalerweise mit Heparin behandelt, im Allgemeinen gefolgt von Warfarin. Wenn eine Lungenembolie eine schwere Instabilität aufgrund eines hohen Drucks auf das Herz („massive PE“) verursacht und zu einem niedrigen Blutdruck führt, wird eine rekombinante tPA empfohlen.

Rekombinante Gewebeplasminogenaktivatoren (r-tPA)Bearbeiten

tPA wurde erstmals 1982 bei Genentech durch rekombinante DNA-Techniken hergestellt.

Gewebetyp-Plasminogenaktivatoren wurden zunächst identifiziert und aus Säugetiergeweben isoliert, wonach eine cDNA-Bibliothek unter Verwendung von reverser Transkriptase und mRNA aus menschlichen Melanomzellen aufgebaut wurde. Die vorgenannte mRNA wurde mittels antikörperbasierter Immunpräzipitation isoliert. Die resultierende cDNA-Bibliothek wurde anschließend mittels Sequenzanalyse gescreent und mit einer gesamten Genombibliothek verglichen, um die spezifische Proteinisolation und -genauigkeit zu bestätigen. cDNA wurde in ein synthetisches Plasmid kloniert und zunächst in E. coli-Zellen exprimiert, gefolgt von Hefezellen mit erfolgreichen Ergebnissen, die durch Sequenzierung bestätigt wurden, bevor sie in Säugetierzellen exprimiert wurden. Die Transformanten wurden unter Verwendung von Methotrexat selektiert. Methotrexat verstärkt die Selektion durch Hemmung der DHFR-Aktivität, wodurch die Zellen gezwungen werden, mehr DHFR (exogenes) und folglich mehr rekombinantes Protein zu exprimieren, um zu überleben. Anschließend wurden die hochaktiven Transformanten in einen industriellen Fermenter gegeben. Das tPA, das dann in das Kulturmedium sezerniert wurde, wurde isoliert und für therapeutische Zwecke gesammelt. Für pharmazeutische Zwecke war tPA das erste Arzneimittel, das synthetisch unter Verwendung von Säugetierzellen, insbesondere Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), hergestellt wurde. Rekombinantes tPA wird allgemein als r-tPA bezeichnet und unter mehreren Markennamen verkauft.