1983 wurde das Kombinationspräparat Bendectin (Merrell Dow), bestehend aus 10 mg Doxylaminsuccinat und 10 mg Pyridoxinhydrochlorid pro Tablette, vom Hersteller freiwillig vom US-Markt genommen. In den nächsten 30 Jahren gab es keine Medikamente, die von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft zugelassen worden waren. Kürzlich genehmigte die FDA Diclegis (Duchesnay), ein Produkt mit der gleichen Kombination von Doxylamin und Pyridoxin, das als Bendectin vermarktet wurde. Die Bendectin-Erfahrung dient als informative Fallstudie darüber, wie Entscheidungen, die nicht wissenschaftlich fundiert sind, die Vermarktung und Verfügbarkeit eines Arzneimittels beeinflussen und zu nachteiligen Folgen für die öffentliche Gesundheit führen können.

Übelkeit und Erbrechen treten bei bis zu 80% aller schwangeren Frauen zwischen der 6. und 12. Die Symptome sind in der Regel selbstlimitierend und lösen sich mit nicht-pharmakologischen konservativen Maßnahmen auf. Etwa ein Drittel der Frauen mit Übelkeit und Erbrechen der Schwangerschaft haben Symptome, die klinisch signifikant sind, was zu einer verminderten Lebensqualität führt. Etwa 1% der schwangeren Frauen kann zu Hyperemesis gravidarum fortschreiten, einem Zustand, der durch anhaltendes Erbrechen, Verlust von mehr als 5% des Körpergewichts, Ketonurie, Elektrolytstörungen, Azidose, Mangelernährung und Dehydratation gekennzeichnet ist.Bendectin war ursprünglich 1956 als Drei-Wirkstoff-Formulierung zugelassen worden, bestehend aus 10 mg Dicyclominhydrochlorid (einem krampflösenden Mittel), 10 mg Doxylaminsuccinat (einem Antihistaminikum) und 10 mg Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6). In den 1970er Jahren wurde festgestellt, dass Dicyclominhydrochlorid zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft unwirksam ist, und Bendectin wurde folglich als Zwei-Arzneimittel-Kombination neu formuliert, die die FDA 1976 genehmigte. Von 1956 bis 1983 wurde Bendectin weit verbreitet verschrieben; auf dem Höhepunkt seiner Verwendung nahmen bis zu 25% der schwangeren Frauen in den Vereinigten Staaten das Produkt ein.1

Im historischen Kontext zweier berüchtigter Teratogene, Thalidomid und Diethylstilbestrol, entzündeten erste Berichte, die die Sicherheit von Bendectin in Frage stellten, öffentliche Ängste. In den späten 1960er Jahren und in den 1970er Jahren begannen Briefe an die Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften über einen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Bendectin und Geburtsfehlern zu berichten. Die Mainstream-Medien berichteten auch über Geschichten, und Anwaltskanzleien starteten Werbekampagnen, in denen behauptet wurde, Bendectin sei ein Teratogen. Im Januar 1980 wurde die erste große Klage (Mekdeci v. Merrell National Laboratories, eine Abteilung von Richardson-Merrell, Inc.) wurde in Florida gehört, und als das Produkt 1983 zurückgezogen wurde, gab es mehr als 300 anhängige Klagen, in denen verschiedene Geburtsfehler der Verwendung von Bendectin zugeschrieben wurden. Deformitäten der Gliedmaßenverkleinerung, Herzfehler, Mundspalten und Missbildungen des Genitaltrakts gehörten zu den Erkrankungen, die angeblich mit der Anwendung von Bendectin in Verbindung gebracht wurden. Die Aussage im Gerichtssaal, dass Bendectin ein menschliches Teratogen sei, enthielt jedoch keine evidenzbasierte Bestätigung.2 Merrell Dow gab an, dass seine Entscheidung, Bendectin zurückzuziehen, nicht auf Sicherheitsfragen, sondern auf finanziellen Bedenken beruhte. Nach den Bendectin-Vorwürfen waren die Versicherungsprämien des Unternehmens auf 10 Millionen US-Dollar pro Jahr gestiegen, nur 3 Millionen US-Dollar weniger als die Gesamteinnahmen aus dem Verkauf von Bendectin.Im Jahr 1979 veröffentlichte die FDA ein „Talk Paper“, in dem sie feststellte, dass Studien an Tieren und mehrere große epidemiologische Studien „keine ausreichenden Beweise dafür geliefert hatten, dass Bendectin mit einem erhöhten Risiko für Geburtsfehler in Verbindung gebracht wurde.“ Im September 1980 überprüfte das FDA Fertility and Maternal Health Drugs Advisory Committee 13 epidemiologische Studien, von denen 11 keinen Zusammenhang von Bendectin mit einem erhöhten Risiko für Geburtsfehler festgestellt hatten und 2 einen schwachen Zusammenhang mit Herzfehlern und Gaumenspalten nahelegten. Der Ausschuss berücksichtigte die Stärken und Grenzen dieser epidemiologischen Studien und kam einstimmig zu dem Schluss, dass die Daten insgesamt keinen Zusammenhang zwischen Bendectin und Geburtsfehlern zeigten. Dennoch empfahl der Ausschuss, die Produktkennzeichnung zu überarbeiten, um eine Packungsbeilage für Patienten aufzunehmen und die Indikation auf Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft einzugrenzen, die mit konservativen Maßnahmen nicht gelindert worden waren. Darüber hinaus wurde die Fortsetzung epidemiologischer Studien gefördert.

Zwei unabhängige Metaanalysen (gepoolte Beobachtungsstudien) von Bendectin und angeborenen Geburtsfehlern, die veröffentlicht wurden, nachdem das Produkt vom Markt genommen wurde, kamen ebenfalls zu dem Schluss, dass Bendectin kein menschliches Teratogen ist.3,4 Die erste dieser Studien analysierte 17 Kohorten– und Fallkontrollstudien, die zwischen 1963 und 1985 durchgeführt wurden, und die zweite umfasste 27 Kohorten– und Fallkontrollstudien, die zwischen 1963 und 1991 durchgeführt wurden. Darüber hinaus zeigten Daten, die vom Geburtsfehlerüberwachungsprogramm der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) verwaltet wurden, keinen Zusammenhang zwischen Geburtsfehlern und der Verwendung von Bendectin. Diese Daten zeigen, dass im Zeitraum von 1985 bis 1987, also nach der Rücknahme des Arzneimittels, die Inzidenz von Geburtsfehlern dieselbe war wie in der Spitzenzeit (1978 bis 1980) der Verwendung von Bendectin. Angesichts der Tatsache, dass bis zu einem Viertel der schwangeren Frauen in den USA bis 1980 Bendectin einnahmen, ist die Tatsache, dass die Inzidenz von Geburtsfehlern nach dem Entzug des Produkts nicht zurückging, nicht mit der Teratogenität des Arzneimittels vereinbar.5

Abgesehen von der Tatsache, dass eine beträchtliche Menge direkter und indirekter Daten keine Hinweise auf eine mit Bendectin assoziierte Teratogenität erbracht hat, kann der Entzug von Bendectin tatsächlich nachteilige Auswirkungen auf schwangere Frauen gehabt haben. Nach Angaben des National Center for Health Statistics stieg die Zahl der Krankenhausaufenthalte in den USA wegen Übelkeit und Erbrechen während der Schwangerschaft von 7 pro 1000 Lebendgeburten (Basisdaten von 1974 bis 1980) auf 15 bis 16 pro 1000 Lebendgeburten im Zeitraum von 1981 bis 1987.5 Darüber hinaus ist es nicht möglich zu wissen, wie viele Frauen aus Angst, ihrem Fötus Schaden zugefügt zu haben, elektive Abtreibungen durchgemacht haben; anekdotische Berichte deuten darauf hin, dass einige dies taten.Die jahrzehntelange Geschichte von Doxylamin-Pyridoxin unterstreicht, wie wichtig es ist, klinische Entscheidungen auf der Grundlage wissenschaftlicher Erkenntnisse zu treffen. Die FDA-Zulassung von Diclegis basierte auf Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie und berücksichtigte auch die oben beschriebenen umfangreichen Daten, die zeigen, dass die kombinierte Behandlung mit Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid nicht teratogen ist. Diese Daten zeigen ein günstiges Nutzen–Risiko-Profil für Diclegis bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft, die auf eine nicht-pharmakologische Behandlung nicht ansprechen. Obwohl die kombinierte Doxylamin-Pyridoxin-Behandlung bereits die am häufigsten untersuchte pharmakologische Therapie für die Anwendung in der Schwangerschaft ist, wird die FDA die Daten nach dem Inverkehrbringen im Zusammenhang mit der Anwendung von Diclegis weiterhin sorgfältig überwachen. Die Geschichte von Diclegis erinnert uns daran, dass das Vertrauen auf evidenzbasierte Praktiken unter Verwendung mehrerer Datenströme der am besten geeignete Weg ist, um die Arzneimittelsicherheit zu bewerten.