Einführung

Obwohl das 2 National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) trials1 und nachfolgende Studien aus Europa (ECASS-3, IST-3)2,3 eine intravenöse (IV) Thrombolyse mit rekombinantem Gewebeplasminogenaktivator (rtPA) innerhalb von 4 Jahren etablierten.5 stunden nach Beginn der Symptome Als wirksame Behandlung für einen akuten ischämischen Schlaganfall ist die Fähigkeit von IV rtPA, vorhersehbar zu einem hervorragenden Ergebnis zu führen, immer noch begrenzt.4,5

Die intraarterielle (endovaskuläre) Behandlung (IAT) ist der IV-rtPA beim Öffnen von Arterien überlegen, insbesondere in Verbindung mit einer mechanischen Thrombektomie mit Rekanalisierungsraten von bis zu 87%.6,7 Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass IAT eine therapeutische Rolle bei Verschlüssen großer Arterien spielt.8,9 Darüber hinaus ist eine schnellere Zeit bis zur angiographischen Reperfusion ein Prädiktor für ein gutes klinisches Ergebnis mit IAT.10 Daher besteht Bedarf an einer schnellen und genauen Strategie zur Identifizierung von IV-rtPA-Nonrespondern mit großem Arterienverschluss, um diejenigen Patienten auszuwählen, die von IAT profitieren würden.

Mechanische Embolusentfernung bei zerebraler Ischämie (MERCI), Multi-MERCI und Solitaire Mit der Absicht zur Thrombektomie (SWIFT) sind nur einige der Studien, die das Konzept des IV-rtPA-Versagens als Einschlusskriterium für die Aufnahme von Probanden in ihre Studien verwendet haben. Aber was genau ist die Definition von IV tPA nonresponder oder failure? Bis heute gibt es keine klare und konsistente Bezeichnung für diese Untergruppe in der Schlaganfallliteratur. Wie beeinflussen die Eigenschaften des Gerinnsels die Reaktion auf IV rtPA? Gibt es ein Zeitfenster, das einen rtPA-Fehler definieren sollte? Sollten Bildgebungsmodalitäten zur Beurteilung der Gefäßrekanalisation verwendet werden, um ein IV-rtPA-Versagen zu definieren? Sollte eine frühe klinische Veränderung Kriterien sein, um IV-rtPA-Responder von Non-Respondern zu unterscheiden? Eine genaue und schnelle Identifizierung von IV-rtPA-Nonrespondern kann zu verbesserten Strategien führen, um die Therapie auf diejenigen Patienten abzuzielen und zu personalisieren, von denen wir feststellen, dass es unwahrscheinlich ist, dass sie durch IV-rtPA allein rekanalisiert werden bessere klinische Ergebnisse und eine rationellere Nutzung der endovaskulären Ressourcen.

Das Gerinnsel

Die Gerinnselposition kann ein Kriterium sein, um diejenigen zu identifizieren, die wahrscheinlich nicht auf IV rtPA ansprechen. Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit von IV rtPA stark von der Gerinnselposition abhängt (66% Rekanalisierungsrate für distale mittlere Hirnarterie, 35% für proximale mittlere Hirnarterie und 9% für distale Karotisverschlüsse).4,5 Die Mechanismen hinter diesem beobachteten Unterschied müssen noch geklärt werden, hängen jedoch wahrscheinlich mit der Gerinnselbelastung zusammen. Darüber hinaus kann die physikalische Zusammensetzung des Gerinnsels auch bei der Identifizierung von IV-rtPA-Nonrespondern nützlich sein. Liebeskind et al11 haben gezeigt, dass erythrozytenreiche Thromben mit einer erhöhten Computertomographie (CT) -Dichte assoziiert sind. Kimura et al12 zeigten, dass es unwahrscheinlich ist, dass diese erythrozytenreichen Gerinnsel mit intravenöser tPA rekanalisieren. Im Gegensatz dazu kann ein Gerinnsel, das fibrinreich ist, besser auf IV rtPA ansprechen.12,13 In ähnlicher Weise haben andere gezeigt, dass bei Patienten mit dem Hyperdense-Gefäß-Zeichen, IAT scheint erfolgreicher zu sein als IV rtPA,14 und dass Hyperdense-Gefäß-Zeichen auf CT kann eine günstige Reaktion auf mechanische Thrombektomie vorhersagen.15

Zeit

In Bezug auf die Verwendung eines Zeitabschnitts zur Definition von IV-rtPA-Nonrespondern haben transkranielle Doppler-Auswertungen (TCD) gezeigt, dass die Rekanalisation 30 Minuten nach der systemischen Thrombolyse beginnt und in den meisten Fällen in der Regel um 1 Stunde abgeschlossen ist.16-20 Darüber hinaus ist das Fortbestehen eines proximalen arteriellen Verschlusses ohne Anzeichen einer frühen Rekanalisation bei TCD nach rtPA-Verabreichung ein schlechtes prognostisches Zeichen.18,21,22 Es wurden Mortalitätsraten von 39% für Patienten mit großen Arteriengerinnseln berichtet, die innerhalb von 2 Stunden nach intravenösem rtPA-Bolus keine frühe Rekanalisation zeigten.21 Angesichts dieser Daten könnte ein Argument für die Verwendung eines 1-stündigen Zeitfensters für die Rekanalisation vorgebracht werden, um Patienten als IV-rtPA-Nonresponder zu definieren.

Bildgebung

Die Gefäßbildgebung mittels TCD, CT-Angiographie (CTA), Magnetresonanzangiographie oder Katheterangiographie könnte das beste Mittel zur Identifizierung von IV-rtPA-Nonrespondern sein. Einige Studien haben bereits unterschieden IV tPA-Responder von Non-Respondern durch Katheterangiographie.23-25 Der Vorteil der Katheterangiographie ist die Fähigkeit, direkt auf eine persistierende Okklusion einzugreifen, wenn sie identifiziert wird. Die Verwendung der Katheterangiographie als Mittel zur Bestimmung der IV-rtPA-Reaktion würde jedoch bedeuten, dass alle Patienten, die für eine IV-rtPA in Frage kommen, jederzeit in das von einem Neurointerventionalisten besetzte Katheterlabor gebracht werden müssten, was eindeutig ein unpraktischer, riskanter und kostspieliger Ansatz ist. Es gibt klare Vorteile von TCD anstelle der Katheterangiographie, um anhaltende Okklusion aufgrund seines niedrigen Preises, der kontinuierlichen Überwachung, der Bequemlichkeit für den Patienten und seiner nichtinvasiven Natur zu erkennen. Ein Hauptproblem bei TCD ist, dass ein geschulter Bediener die Studie 24/7 durchführen muss, was in den meisten Schlaganfallzentren möglicherweise nicht verfügbar ist. CTA- und Magnetresonanzangiographie können ähnliche Informationen wie TCD und eine detailliertere Bewertung des gesamten zerebralen Gefäßsystems einschließlich der distaleren Gefäße, Venen und Arterienwand liefern und sind in der Notaufnahme weiter verbreitet als TCD. Wie TCD erlauben diese Modalitäten jedoch keine direkte Intervention.

CTA scheint die derzeit am besten verfügbare und praktischste Methode zur Erkennung persistierender Okklusion zu sein. Kliniker müssen jedoch nicht nur auf die anfängliche Strahlenbelastung der multimodalen Untersuchung achten, die normalerweise zu einer Strahlendosis von 5 bis 10 mSv führt26, sondern auch auf die Tatsache, dass wahrscheinlich ein zweiter Scan erforderlich wäre, um die Rekanalisation zu beurteilen. Als Referenz beträgt die durchschnittliche Hintergrundstrahlungsdosis pro Jahr etwa 3 mSv. Darüber hinaus würde eine wiederholte CTA 2 Kontrastbelastungen erfordern. CTA mit oder ohne CT-Perfusion kann den Serumkreatininspiegel erhöhen27-30 und ein erhöhtes Kreatinin ist mit einer erhöhten Mortalität bei Schlaganfallpatienten verbunden.31,32 Obwohl die Magnetresonanzangiographie eine Strahlenexposition und die Notwendigkeit eines jodierten Kontrasts vermeiden würde, kann sie für die Erkennung von Gefäßverschlüssen oder Stenosen ungenau sein und keine direkte Beurteilung des Wandthrombus und der Gefäßwand ermöglichen. Auch patientenbezogene Faktoren wie das Vorhandensein eines Herzschrittmachers, Agitation oder hämodynamische Instabilität können die Magnetresonanztomographie bei Patienten mit akutem Schlaganfall in einem akuten Notfall unmöglich machen.

Klinischer Verlauf

Was sind die klinischen Merkmale von tPA-Nonrespondern? Ein Faktor, der eine Rolle bei der Bestimmung von IV-rtPA-Nonrespondern spielen könnte, ist Hyperglykämie. Hyperglykämie wurde ständig korreliert mit reduzierten rtPA-induzierten Rekanalisierungsraten bei Schlaganfallpatienten.33 Andere Faktoren, die ein schlechtes Ergebnis nach IV rtPA vorhersagen, könnten ebenfalls nützlich sein. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)>10 wurde mit arteriellen Verschlüssen in Verbindung gebracht, die für IAT zugänglich sind.24 Patienten mit sehr hohem NIHSS und fortgeschrittenem Alter haben jedoch niedrige Raten guter Ergebnisse. Diese Faktoren wurden in den von Hallevi et al. validierten Houston IAT-Score kombiniert,34 Dies unterstreicht den negativen Effekt eines zunehmenden Alters, eines erhöhten NIHSS-Scores und der Serumglukose zu Studienbeginn. Eine Punktzahl von 2 oder 3 auf dieser einfachen 3-Punkte-Skala sagt eine schlechte Prognose nach IAT voraus, trotz Rekanalisation der stromaufwärts gelegenen Arterie. Die gleiche Art von Beziehung unter Verwendung einer Kombination von klinischen und radiologischen Variablen könnte ein genauerer Weg sein, um eine schlechte Reaktion auf IV rtPA vorherzusagen.

Es hat sich gezeigt, dass eine Verbesserung des NIHSS um 20% nach 2 Stunden der beste Prädiktor für die Rekanalisation nach Thrombolyse ist. Die Forscher haben argumentiert, dass 20% neurologische Verbesserung nach 2 Stunden ist der beste Prädiktor für die Rekanalisation nach Thrombolyse und kann als Ersatzmarker für die Rekanalisation dienen, wenn keine bildgebende Bewertung des Gefäßstatus verfügbar ist.35 Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass nach erfolgreicher arterieller Rekanalisation mit IV rtPA-Therapie das Fehlen einer frühen klinischen Besserung relativ häufig ist (37%). Darüber hinaus erzielte mindestens ein Drittel der Patienten ohne frühe Besserung nach IV rtPA nach 3 Monaten immer noch gute Ergebnisse.36 Diese Beobachtung rät davon ab, eine frühe klinische Besserung oder deren Fehlen als einzige Methode zur Identifizierung von Nonrespondern auf systemische Thrombolyse zu verwenden.

Schlussfolgerungen

Die Definition der IV-rtPA-Nonresponder muss noch geklärt werden. Wir argumentieren, dass ein multifaktorieller Ansatz die beste Option zur Identifizierung dieser Untergruppe von Patienten sein könnte. Zu den Faktoren, die bei der Identifizierung von IV-rtPA-Fehlern verwendet werden sollten, gehören (1) Gerinnselort, Belastung und Merkmale bei CT, insbesondere dichtes Zeichen der mittleren Hirnarterie, (2) fehlende Rekanalisierung bei TCD, CTA oder Magnetresonanzangiographie bis 1 Stunde nach IV rtPA Bolus, (3) fehlende klinische Verbesserung um 20% oder NIHSS>10 1 Stunde nach IV rtPA Bolus und (4) eine Kombination aus hoher Glukose, hohem NIHSS, fortgeschrittenem alter und frühe CT-Veränderungen, die unabhängig von der Behandlung ein schlechtes Ergebnis bedeuten. Diese Variablen sollten prospektiv bei Patienten untersucht werden, die mit IV-rtPA behandelt wurden, um die schnellsten und genauesten Mittel zur Identifizierung von IV-rtPA-Fehlern zu bestimmen.

Fußnoten