Akuter Husten, der durch eine virale Infektion der oberen Atemwege (URI) und andere Ursachen verursacht wird, ist eine häufige Diagnose, die von Gesundheitsdienstleistern gestellt wird. Es gibt eine Vielzahl von rezeptfreien (OTC) und verschreibungspflichtigen Medikamenten der Morphinan-Opiatklasse, die helfen, dieses Problem zu lindern. Eine nicht-narkotische Alternative bietet einige Vorteile, sowohl wegen der berichteten Unwirksamkeit von Opioiden zur Behandlung von akutem Husten bei niedrigeren Dosen, unerwünschte Nebenwirkungen bei wirksamen Dosen (1-4) und wegen der Drogenepidemie der Nation (5). Insbesondere verschreibende Ärzte sind aufgrund von Missbrauch und Ablenkung bei zentral wirkenden Hustenmedikamenten auf Opioidbasis immer vorsichtiger geworden, obwohl die typischen antitussiven Opiate im Allgemeinen nicht diejenigen sind, die den größten aktuellen Missbrauch in unserer Gesellschaft aufweisen. Derzeit ist Benzonatat das einzige verschreibungspflichtige nicht-narkotische Antitussivum, und die Rate, mit der es abgegeben wird, nimmt rapide zu (6, 7). Während dieses Medikament aus den zuvor beschriebenen Gründen eine wünschenswerte Alternative zu sein scheint, ist das Verständnis der Pharmakokinetik, des Toxizitätspotenzials und der analytischen Nachweisbarkeit in einem forensischen Umfeld entscheidend für die Bestimmung seiner Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit und Sicherheit.Benzonatat (Tessalon® Perles) wurde 1958 als peripher wirkendes Antitussivum für seine Fähigkeit, Husten zu hemmen, zugelassen, bevor sein Wirkmechanismus vollständig verstanden wurde. Darüber hinaus wurden seit seiner Entwicklung nur sehr wenige Studien durchgeführt (3). Benzonatat ist derzeit in 100- oder 200-mg-Kapseln mit einer maximalen Tagesdosis von 600 mg / Tag erhältlich und nicht für Kinder unter 10 Jahren zugelassen (8, 9). Die FDA-Produktkennzeichnung berichtet, dass Benzonatat ein Molekulargewicht von 603,7 g / mol mit einer Seitenkette von neun Ethoxyeinheiten aufweist. In Wirklichkeit werden das Molekulargewicht und die Ethoxyzahl besser als Mittelwerte beschrieben. Pharmazeutische Präparate sind eine heterogene Mischung von Polyethoxyanalogverbindungen, wobei n im Durchschnitt 8-9 mit einem Bereich von 3-17 beträgt (7, 10). Im Jahr 2010 erhielt Benzonat Aufmerksamkeit, als ihm eine Black-Box-Warnung zugewiesen wurde, da die Kapseln Süßigkeiten ähneln, was für kleine Kinder (11-14) wünschenswert sein kann. Wenn die Kapsel entweder durch Saugen oder Kauen aufgebrochen wird und das flüssige Arzneimittel in die Mundhöhle freigesetzt wird, wird angenommen, dass eine einzelne Tablette ausreicht, um bei einem Kind den Tod zu verursachen (11). McLawhorn et al. beschreiben Sie die Todesfälle in 20 der 31 Überdosierungsfälle, die dem FDA Adverse Event Reporting System (AERS) gemeldet wurden, und erkennen Sie ein schnelles Einsetzen der Symptome (innerhalb von 1 h) und eine relativ geringe Sicherheitsmarge (6).Als Hustenmittel ist Benzonatat insofern einzigartig, als es strukturell mit den Lokalanästhetika (LAs) Procain und Tetracain verwandt ist (6, 7). Interessanterweise sind diese LAs vom Estertyp sowohl auf dem zahnmedizinischen als auch auf dem anästhesiologischen Gebiet im Allgemeinen für die LAs vom Amidtyp wie Lidocain und Bupivacain in Ungnade gefallen (15, 16). Dieser Schalter wurde teilweise auf Allergien im Zusammenhang mit ihren jeweiligen Metaboliten zurückgeführt. Ungewöhnliche Reaktionen auf p-Aminobenzoesäure (PABA) -abgeleitete Ester-basierte LAs wurden mit diesen zugrunde liegenden Allergien in Verbindung gebracht; Die Inzidenz echter IgE-vermittelter Reaktionen ist jedoch unbekannt und vermutlich selten (15-18). Die nicht-allergischen Reaktionen reichen von psychomotorischen Reaktionen bis hin zu Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere unerwünschte Ereignisse, einschließlich dosisabhängiger Toxizität. Symptomatisch ist die Unterscheidung rein argumentativ, da einige der lebensbedrohlichen Symptome einer allergischen Reaktion vom Typ 1 im Vergleich zur Anästhesietoxizität gleich sind, wie Bronchospasmus, Hypotonie und kardiovaskulärer Kollaps (16).

LAs wirkt bei Konzentrationen ohne Überdosierung auf die glatte Bronchialmuskulatur und kann die Atemfunktion bei Konzentrationen nahe der Überdosierung beeinträchtigen (19). Wie andere LAs ist Benzonatat ein potenter spannungsgesteuerter Natriumkanalinhibitor, noch andere unbekannte Mechanismen können bei der Arbeit sein (7, 10, 20). Als orales Antitussivum wirkt es durch Anästhesie der pulmonalen Dehnungsrezeptoren mit einem Wirkungseintritt von 15-20 Minuten für eine Dauer von 3-8 Stunden (7, 8, 21, 22). Nebenwirkungen von Benzonatat sind Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Sedierung, Schläfrigkeit und in einigen Fällen Taubheit der Zunge. Einige dieser systemischen Symptome sind analog zu den präkonvulsiven Wirkungen systemischer Lokalanästhetika, die zu Sehstörungen, Muskelzuckungen und Zittern eskalieren (16, 19, 23). Bei einem weiteren Anstieg über eine therapeutische Konzentration hinaus kann die konvulsive Phase mit einer generalisierten tonisch-klonischen Episode beginnen, die sich zu einer ZNS-Depression verschlechtern kann, die zu einem Atemstillstand führt; Zusätzlich können diese Dosen dosisabhängig sein negative kardiovaskuläre Auswirkungen einschließlich Leitungsänderungen, Hypotonie und Herzstillstand (19). Verwandte Symptome können auch aufgrund einer unbeabsichtigten lokalanästhetischen Wirkung in der Speiseröhrenhöhle auftreten. Wenn eine therapeutische Dosis, die als einzelne Kapsel verabreicht wird, gekaut oder zerkleinert wird, besteht die Gefahr von Bronchospasmus, Laryngospasmus, Krampfanfällen und kardiovaskulärem Kollaps, der die bei hohen Dosen beobachtete systemische Toxizität nachahmt (6, 15, 19, 20).

Eine enge Sicherheitsmarge für Benzonatat wurde durch Fallstudien zur Überdosierung nachgewiesen (13, 20, 22, 24). In einigen der veröffentlichten Fälle von übermäßiger Einnahme sowie in unserem Büro reichte nur eine kleine Handvoll Pillen aus, um Anfälle, ein Herzereignis und den Tod zu verursachen. Interessanterweise weist die Packungsbeilage an, eine vergessene Dosis Benzonatat nicht zu verdoppeln und nur maximal 200 mg gleichzeitig einzunehmen. Blutdaten sind in den meisten Todesfällen nicht schlüssig oder nicht verfügbar (6, 10), jedoch wurden Todesfälle mit Blutkonzentrationen von 5 und 35 mg / l berichtet (9, 22). Wenn unterstützende Pflege schnell verabreicht wird, kann die intravenöse Lipidemulsion (ILE) bei der Lösung einiger Fälle von Benzonatat-Toxizität erfolgreich sein (13, 20, 23, 25).

Mutterbenzonatat wurde nur durch Screening in einem der Überdosierungsfälle in unserem Büro nachgewiesen. Es erschien als späteluierende Verbindung nach Trazodon im Basisbildschirm und wurde von einem Referenzlabor unter Verwendung der traditionellen HPLC-Methodik quantifiziert. In diesem Fall fehlten 20 Pillen auf einem Rezept, das nicht dem Verstorbenen gehörte. Das Fehlen einer nachweisbaren Mutterverbindung in anderen Nachkommen unterstützt eine schnelle Hydrolyse, ein häufiges Merkmal von LAs auf Esterbasis. Das Referenzlabor hat Benzonatat bei einer suizidalen Überdosis mit einer Notiz und mehreren leeren Flaschen Medikamenten, die am Tatort gefunden wurden, einschließlich Benzonatat, nicht mit ihrer traditionellen Methodik nachgewiesen; Die verbleibende Toxikologie stützte jedoch keine Drogentodesursache durch andere Substanzen. BABA und die entsprechenden Polyethoxymetaboliten wurden in den Blutproben dieses Verstorbenen sowie in mehreren anderen internen Fällen identifiziert, in denen der Verdacht auf eine Überdosierung von Benzonatat besteht. Auch die qualitative Identifizierung von Benzonatat wurde in einigen Fällen unter Verwendung von LC / MS / MS als Ergebnis einer erhöhten Empfindlichkeit im Vergleich zur herkömmlichen Methodik erreicht.Eine interne Analyse von Benzonatatkapseln, die von zwei verschiedenen Herstellern (Ascend Laboratories und Zydus Pharmaceuticals) erhalten wurden, zeigt, dass die durchschnittliche Häufigkeit von 7-9 Wiederholungseinheiten im Allgemeinen erwartet wird, jedoch zwischen den Herstellern nicht einheitlich ist, ähnlich wie in der Literatur berichtet (7, 10, 20). Der Referenzstandard für Benzonatat, erhältlich von USP, ist eine Mischung von n-Ethoxyanalogverbindungen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 612,23 g / mol (28). Die Konzentration ausschließlich auf die n = 9-Verbindung ist möglicherweise nicht wirksam bei der Bestimmung einer genauen Konzentration, noch trägt nur die 9-Ethoxy-Komponente allein zur Häufigkeit des BABA-Metaboliten bei. Evans et al. haben die Unfähigkeit des BABA-Metaboliten gezeigt, spannungsgesteuerte Natriumströme bei 100 µM zu blockieren, und andere Mechanismen können am Werk sein; dieser Metabolit ist jedoch der beste Kandidat für den Nachweis einer Benzonatat-Exposition (7, 21). Weitere Studien zur Hemmung von Natriumkanalströmen unter Verwendung höherer Konzentrationen von BABA können erforderlich sein, ebenso wie ein besseres Verständnis der Auswirkungen zusätzlicher Metaboliten. Humanstudien, in denen therapeutische Konzentrationen mit den Konzentrationen verglichen werden, die in der postmortalen Fallarbeit beobachtet wurden, sind erforderlich, um Fälle sicher zu lösen, in denen Anamnese und klinische Beweise eine Überaufnahme von Benzonatat möglicherweise nicht unterstützen. Der Pseudocholinesterase-defiziente Teil der Bevölkerung kann anfällig für erhöhte Empfindlichkeiten dieses Hustenmedikaments sein (16) aufgrund einer verminderten Fähigkeit, die Mutterverbindung zu hydrolysieren, und damit einer möglichen Verlängerung einer erhöhten Benzonatataktivität. Problematisch sind auch Fälle, in denen eine einzelne zerkleinerte oder gebrochene Benzonatatkapsel Laryngospasmus oder eine ähnliche Überempfindlichkeitsreaktion in der Mundhöhle verursacht haben kann.

In unserem Labor laufen Bemühungen zur Validierung einer quantitativen LC/MS/MS-Methode für Benzonatat und seinen Hauptmetaboliten BABA. Erste In-House-Studien unterstützen Literatur behauptet, dass die Stabilität mit diesem Medikament problematisch sein kann (wie bei Kokain im Vollblut). Eine noch größere Herausforderung stellt der schnelle Metabolismus der Reihe der n-Ethoxy-Ausgangsverbindungen dar, ohne dass für die Quantifizierung jedes spezifischen Molekulargewichts ein geeigneter Reinstandard zur Verfügung steht. Aufgrund der Unterschiede in der Herstellung von Benzonatat und metabolischen Fähigkeiten der Benutzer sowie forensische Labors aktuelle Unfähigkeit, diese Verbindung zu quantifizieren, ist das Ziel dieses Briefes, das Bewusstsein für die toxikologische Gemeinschaft zu bringen, die zunehmend dieses verschreibungspflichtige Produkt in Routinefällen begegnen kann. Vielleicht ist der Grund für spärliche Literaturdaten für die Überaufnahme von Benzonatat (29) die Unfähigkeit, Benzonatat nachzuweisen und die Metaboliten zu erkennen. Die Empfehlung im Medical Letter Warning weist darauf hin, dass opioidhaltige Antitussiva eine sicherere Wahl sein können (12). Basierend auf der engen Sicherheitsmarge, dem Mangel an zuverlässigen Studien am Menschen und den unbestimmten internen Fällen in North Carolina, die auf eine Quantifizierung warten, kann dies eine logische Einschätzung sein.