Zusammenfassung

Seit den 1960er Jahren hat das United States Adopted Names Program allen in den USA verkauften Wirkstoffen generische (nicht proprietäre) Namen zugewiesen. Pharmazeutische Namen werden nach einem Schema zugewiesen, in dem bestimmte Silben im Arzneimittelnamen (sogenannte Stämme) Informationen über die chemische Struktur, Wirkung oder Indikation des Arzneimittels vermitteln. Der Name enthält auch ein Präfix, das sich von anderen Medikamentennamen unterscheidet und für das Sponsoring-Pharmaunternehmen wohlklingend, einprägsam und akzeptabel ist. Arzneimittelbezeichnungen sind das Produkt komplexer, mehrparteiiger Verhandlungen, bei denen die Bedürfnisse und Wünsche verschiedener Interessengruppen (Patienten, Pharmaunternehmen, Ärzte, Apotheker, andere Angehörige der Gesundheitsberufe sowie US-amerikanische und internationale Aufsichtsbehörden) in Einklang gebracht werden müssen.

Überblick über die generische Namensgebung

Die Zuordnung von generischen Namen zu Arzneimitteln in der Entwicklung ist eine wichtige Voraussetzung für die Vermarktung eines Arzneimittels. Das Programm United States Adopted Names (USAN), das allen Wirkstoffen in den USA generische (nicht proprietäre) Namen zuweist, ist das Ergebnis einer langjährigen Partnerschaft zwischen der American Medical Association (AMA), der United States Pharmacopeial Convention (USP) und der American Pharmacists Association (APhA). Diese 3 Organisationen sind die Sponsoring-Partner und erhalten Unterstützung von der US Food and Drug Administration (FDA).In den Vereinigten Staaten erkennt die FDA die USAN als legalen Namen für den Wirkstoff an, und die USAN erscheint in den Titeln der von der USP veröffentlichten Monographien, die die Standards, Eigenschaften und Eigenschaften von vermarkteten Arzneimitteln definieren. Mit wenigen Ausnahmen (z. B. prophylaktische Impfstoffe und Mischungen, die nicht vom USAN Council benannt wurden) kann ein Medikament in den USA nicht ohne USAN vermarktet werden. Folglich ist die USAN-Zuordnung ein notwendiger Schritt in der Arzneimittelentwicklung, bevor ein Medikament auf den US-Markt gebracht werden kann, und die Zuordnung einer USAN ist für ein neues Medikament erforderlich, bevor Patienten Zugang dazu haben können.Außerhalb der Vereinigten Staaten veröffentlicht die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlene internationale nicht-proprietäre Namen (INN) für Wirkstoffe, aber die INN ist kein Ersatz für eine USAN. Das USAN- und das INN-Programm arbeiten zusammen, um sicherzustellen, dass generische Namen innerhalb und außerhalb der Vereinigten Staaten gleich sind. Folglich unterscheiden sich die Gattungsnamen innerhalb und außerhalb der Vereinigten Staaten nur selten, und diese Unterschiede können möglicherweise sehr wichtig sein. Ein Beispiel für ein Medikament mit 2 Namen ist die Substanz, die in den USA als Paracetamol und international als Paracetamol bekannt ist,1,2 obwohl diese 2 Namen stammen aus der Zeit vor dem Beginn des USAN-Programms.Unternehmen beginnen in der Regel den Prozess der Erlangung eines nicht-proprietären Namens, indem sie eine Einreichung beim USAN-Programm oder der WHO einreichen, wenn sich ein Medikament in klinischen Phase-I- oder Phase-II-Studien befindet. Die meisten ziehen es vor, generische Namenszuweisungen abzuschließen, wenn sie bereit sind, Artikel über das Medikament zu veröffentlichen, damit sie den Namen anstelle eines Herstellercodes in Veröffentlichungen verwenden können. Die USAN muss vor der Durchführung von Premarketing-Kennzeichnungsverhandlungen mit der FDA zugewiesen werden.

Der USAN-Rat setzt sich für die Patientensicherheit ein, erleichtert die Kommunikation zwischen Angehörigen der Gesundheitsberufe und Patienten und den Zugang zu verschreibungspflichtigen Medikamenten. Der USAN-Rat ist sich daher bewusst, wie wichtig es ist, Namen zu prägen, die nicht mit anderen Arzneimittelnamen verwechselt werden, die Patientensicherheit beeinträchtigen oder Angehörige der Gesundheitsberufe und Patienten über die Wirkung oder Verwendung eines neuen Arzneimittels in die Irre führen. Der USAN-Rat ist sich auch der Bedenken bewusst, dass hohe Arzneimittelkosten den Zugang der Patienten zu ihnen einschränken können, und muss daher diese Möglichkeit gegen die Möglichkeit abwägen, dass Pharmaunternehmen möglicherweise keine Arzneimittel entwickeln, von denen sie glauben, dass sie nicht rentabel sind, wenn sie ihre Nomenklaturentscheidungen treffen. Da der USAN-Name Informationen über die Struktur, Wirkung oder geplante Verwendung eines Arzneimittels enthält, kann der Name möglicherweise beeinflussen, wie ein Arzneimittel von Ärzten, Apothekern, Apothekenleistungsmanagern oder der Investmentgemeinschaft wahrgenommen wird. Diese Wahrnehmungen können die Arzneimittelpreise beeinflussen und welche Arzneimittelunternehmen sich für klinische Studien entscheiden.

Geschichte des USAN-Programms

Das USAN-Programm entstand mit dem Rat für Pharmazie und Chemie der AMA, der 1905 gegründet wurde, um Medikamente zu bewerten und Quacksalberei in Medikamenten zu beseitigen.3 Im Jahr 1938 wurde mit dem Food, Drug, and Cosmetic Act eine Bundesbehörde für Arzneimittel eingerichtet, einschließlich der Forderung nach Sicherheitsnachweisen, 4 aber der Rat für Pharmazie und Chemie der AMA (umbenannt in Council on Drugs in 19575) bewertete weiterhin Arzneimittel, und die AMA verfügte zu diesem Zweck über Laboreinrichtungen. Von 1907 bis 1964 veröffentlichte die AMA einen jährlichen Band namens New and Nonofficial Remedies (NNR), der 1958 in New and Nonofficial Drugs (NND) umbenannt wurde.3,5 Die AMA veröffentlichte auch Epitome of the United States Pharmacopeia und National Formulary jährlich zwischen 1907 und 1955.3 In beiden AMA-Veröffentlichungen wurden Arzneimittel namentlich zusammen mit Informationen zu ihren Eigenschaften, ihrer Verwendung oder Wirksamkeit aufgeführt. Im Jahr 1962 wurde der Food, Drug, and Cosmetic Act geändert, um der FDA die Befugnis zu geben, ein Medikament zu genehmigen — oder nicht zu genehmigen — basierend auf dem Nachweis der Wirksamkeit sowie der Sicherheit nach der Thalidomid-Tragödie.6 Nach Verabschiedung dieses Gesetzes veröffentlichte die AMA weiterhin Informationen über Drogen.Bis 1963 vertrat der Drogenrat der AMA nicht die Position, dass Medikamente gekennzeichnet werden sollten, damit die Patienten wissen, was sie einnahmen, und als er diese Position einnahm, drückte er die Überzeugung aus, dass Patienten manchmal nicht informiert werden sollten, was in ihren Medikamenten enthalten war.7 Es wurden mehrere Umstände beschrieben, unter denen es für Patienten besser war, die Identität ihrer Arzneimittel nicht zu kennen: wenn Patienten Opioide oder Barbituate einnahmen, wenn sie versuchen könnten, „den Arzt zu erraten“ und selbst Entscheidungen zu treffen, oder wenn Patienten Medikamente als „Zaubertränke“ betrachteten.“ Der Rat befürwortete die Kennzeichnung als allgemeine Praxis, empfahl jedoch, dass verschreibungspflichtige Pads Kästchen für „Ja“ oder „Nein“ enthalten, um anzugeben, ob das Medikament etikettiert werden sollte.

In der Zwischenzeit führten die zukünftigen Partner der AMA in USAN ihre eigenen Nomenklaturaktivitäten durch. Die American Pharmaceutical Association, später umbenannt in APhA, begann 1888 mit der Veröffentlichung der National Formulary.8 Die USP, die 1900 gegründet wurde, hatte die Aufgabe, Referenzstandards für Stärke, Qualität und Reinheit im Pure Food and Drug Act von 1906 zu veröffentlichen.9,10 Die USP veröffentlichte Kompendien von Monographien, in denen diese Standards beschrieben wurden, wobei der Name des Arzneimittels der Titel der Monographie war.Am 22. Juli 1960 trafen sich die AMA, die USP und Vertreter der Industrie auf der USP Conference on Nonproprietary Names for Drugs, um nicht nur Nonproprietary Names for Drugs zu diskutieren, sondern auch einen Vorschlag zur Übertragung der Nomenklatur auf eine einzige Einheit zu überprüfen. Es wurden Bedenken geäußert, dass das bestehende System nicht die Auswahl eines nicht proprietären Namens für jedes Arzneimittel erfordere, dass es keine zentrale Namensliste gebe und dass es keine gesetzliche Verpflichtung gebe, dass alle Unternehmen denselben Namen für einen Stoff verwenden.In einem Vorschlag an die AMA vom 7. November 1960 nannte die USP das Programm, das später USAN wurde, ein „kooperatives Programm für die Auswahl von nicht-proprietären Namen von Drogen. In dem Entwurf des Vorschlags heißt es: „Die American Medical Association wird ihre derzeitigen Einrichtungen für den Empfang von Vorschlägen für nicht proprietäre Namen aus allen Quellen beibehalten und erweitern, diese Vorschläge bearbeiten und solche Verhandlungen zügig einleiten und durchführen angemessen sein, um einen vorläufigen Namen für alle neuen Arzneimittelunternehmen festzulegen.“ Die USP hat sich verpflichtet, die ausgewählten Namen als USP-Monografietitel zu übernehmen und Listen der Namen zu veröffentlichen.

Die Gründer strebten eine Zusammenarbeit in der Industrie an und zogen es vor, die Bundesregierung nicht in die Nomenklatur einzubeziehen. In einem Memorandum vom 15. Juli, das Lloyd Miller von der USP kurz vor der USP-Konferenz über geschützte Bezeichnungen für Arzneimittel an die Teilnehmer sandte, heißt es: „Die Branche scheint keine besondere Präferenz dafür zu haben, welche Agentur als Clearingstelle fungiert. Es besteht jedoch der Wunsch, das Namensauswahlprogramm von der Bearbeitung der FDA-Anträge auf neue Arzneimittel getrennt zu halten. Die FDA war bisher nicht bereit, sich sehr mit nicht-proprietären Namen zu befassen.“Nach diesen Diskussionen wurde im Juni 1961 das AMA-USP-Nomenklaturprogramm eingerichtet.1963 schloss sich die APhA der AMA und der USP an, um die Nomenklaturbemühungen des Komitees zu unterstützen. Die Partner einigten sich darauf, dass der Rat 3 Vertreter jeder der Sponsoringorganisationen und ein Mitglied insgesamt umfassen würde. Das Komitee wurde in USAN Council umbenannt, und die ausgewählten Namen sollten als USAN bekannt sein. Die USP stimmte zu, USAN als USP-Monographientitel zu übernehmen, und die APhA stimmte über ihren Ausschuss für nationale Formelsammlung zu, USAN als nationale Formelsammlung zu übernehmen. 1967 wurde die Vereinbarung weiter geändert und ein Vertreter der FDA in den Rat aufgenommen. Es wurde vereinbart, dass die AMA-Mitarbeiter alle Kontakte im Zusammenhang mit der Auswahl und Verhandlung von Namen pflegen würden. Der USAN-Rat würde — und funktioniert immer noch – unabhängig von der FDA und ist kein FDA-Beratungsgremium.

Welche USAN-Namen

Seit die WHO, die AMA, die USP und die APhA begonnen haben, Drogen Namen zuzuweisen11, haben über 10 000 Drogen nicht-proprietäre Namen erhalten und sind in Online-Datenbanken wie dem USP Dictionary of USAN und International Drug Names aufgeführt.1 Im Jahr 2018 benannte das USAN-Programm 198 Substanzen. Die Zahl der US-amerikanischen Adoptionen schwankt von Jahr zu Jahr, ist aber in den letzten 20 Jahren stetig gewachsen.

Durch die Überprüfung der chemischen Informationen, die in den Zulassungserklärungen für jede Verbindung veröffentlicht wurden, kann festgestellt werden, welche Arten von Substanzen benannt wurden (Tabelle 1). Von allen im Jahr 2018 genannten Arzneimitteln waren 112 (57%) chemische Substanzen (organische Moleküle) oder deren Salze oder Ester, die als Arzneimittel für den menschlichen Gebrauch bestimmt waren. Das USAN-Programm benannte 76 Substanzen (38%), die biologischer Natur waren, darunter Gentherapien, Zelltherapien, Oligonukleotide, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoffkonjugate sowie andere Proteine oder Peptide. Biologische Medikamente sind in der Regel teuer, und der Weg für die Zulassung generischer Versionen dieser Produkte ist anders als für kleine Moleküle.12

Das USAN-Programm veröffentlicht die geplante therapeutische Indikation, die das Unternehmen offenlegt, wenn es einen Namen in der Adoptionserklärung beantragt (siehe Tabelle 2). Im Jahr 2018 waren 71 Substanzen (36%) zur Verwendung als Antineoplastika (dh Krebsmedikamente, die Tumore angreifen) bestimmt. Weitere beliebte Indikationen für neue Substanzen sind neurologische Erkrankungen wie die Parkinson-Krankheit (22 Substanzen oder 11%), Infektionskrankheiten (18 Substanzen oder 9%) und seltene Erbkrankheiten wie das Crigler-Najjar-Syndrom oder die Fabry-Krankheit (24 Substanzen oder 12%). Relativ wenige Medikamente (oder keine) wurden für häufige Erkrankungen, die eine große Anzahl von Patienten betreffen, wie Diabetes, Depressionen oder Bluthochdruck, benannt.

Die Entwicklung neuer Medikamente für häufige Erkrankungen, für die es bereits Medikamente gibt, stellt Herausforderungen dar. Pharmaunternehmen sind gewinnorientierte Unternehmen, die darauf abzielen, die Rendite zu maximieren und potenzielle Risiken zu minimieren, und die Entwicklung neuer Medikamente ist ein Unternehmen mit hohem Risiko. Obwohl es einige Debatten über die genauen Kosten für die Entwicklung eines Medikaments gegeben hat, ist die am weitesten verbreitete jüngste Schätzung, dass es etwa 2,6 Milliarden Dollar kostet, ein Medikament auf den Markt zu bringen.13 Obwohl die Ausfallraten je nach therapeutischer Klasse variieren, scheitern die meisten Medikamente, die an klinischen Studien teilnehmen.14 Daher kann es eine Herausforderung sein, neue Medikamente zu entwickeln, die auf bestehende Mechanismen abzielen und sich klinisch sinnvoll von bestehenden Produkten unterscheiden.15 Folglich könnte es für Pharmaunternehmen finanziell rentabler sein, Medikamente zu entwickeln, wenn die Konkurrenz durch kostengünstige Therapien geringer ist.Es ist nicht klar, ob der Fokus der Unternehmen auf Onkologie und seltene Krankheiten oder auf teure biologische Medikamente — möglicherweise mit weniger Schwerpunkt auf der Entwicklung erschwinglicher Medikamente für Erkrankungen, die viele Menschen betreffen (z. B. Diabetes, Bluthochdruck) — den Zugang zu einer angemessenen Versorgung einschränkt. Wenn kostengünstige verschreibungspflichtige Medikamente, die bereits zur Behandlung häufiger chronischer Erkrankungen verfügbar sind, ausreichend sind, sind neue Behandlungen, die tendenziell teurer sind als ältere Medikamente, möglicherweise nicht erforderlich.

Was Namen bedeuten

Bei der Benennung von Arzneimitteln sind die wichtigsten Überlegungen, Arzneimittelnamen zu vermeiden, die bestehenden Namen zu ähnlich sind — und daher die Patientensicherheit gefährden könnten — und sicherzustellen, dass der Arzneimittelname genaue Informationen über die Wirkung oder Verwendung des Stoffes vermittelt. Im Laufe der Zeit hat sich das USAN- und INN-Nomenklaturschema zu einem System zur Klassifizierung neuer Arzneimittel entwickelt.

Viele der ältesten Medikamente wurden benannt, indem der systematische chemische Name für die Verbindung verkürzt wurde. Das AMA-USP-Nomenklaturkomitee erkannte jedoch schnell, dass eine andere Art der Benennung von Arzneimitteln erforderlich war, und veröffentlichte eine Liste von Leitprinzipien, um die Nomenklatur zu systematisieren und sich von Namen zu entfernen, die vom chemischen Namen eines Stoffes abgeleitet sind.16 Zu dieser Zeit erkannte das AMA-USP-Nomenklaturkomitee 3 Schwierigkeiten mit chemisch abgeleiteten Namen: (1) Die Verwendung chemischer Silben führte zu „komplexen, unüberschaubaren“ Namen für große Klassen chemisch verwandter Arzneimittel; (2) übliche, chemisch abgeleitete Silben (z. B. Di-, Chlor-, Meth-) wurden so überstrapaziert, dass die Namen weniger ausgeprägt wurden; und (3) Einige chemische Verbindungen waren so komplex, dass die Namen, die vom richtigen chemischen Namen abgeleitet waren, für Ärzte nicht aussagekräftig waren.

Folglich enthalten die meisten USAN jetzt einen Stamm. Ein Stamm besteht aus Silben – normalerweise am Ende des Namens —, die eine chemische Struktur, Indikation oder Wirkung an einem bestimmten Rezeptor bezeichnen. Zum Beispiel bezieht sich der -Tinib-Stamm im Namen Imatinib auf die Wirkung des Arzneimittels als Tyrosinkinase (TYK) -Inhibitor. Gelegentlich wird ein Substem verwendet, um ein Medikament weiter zu klassifizieren. Somit bezieht sich -Citinib auf Arzneimittel, die eine bestimmte Familie von TYK-Inhibitoren, die Janus-Kinasen, hemmen. Derzeit gibt es über 600 Stämme und Substeme, die für Arzneimittelklassen definiert wurden.17

Ein 1- oder 2-silbiges Präfix am Anfang jedes Namens unterscheidet jedes Medikament von anderen Mitgliedern derselben Klasse. Das wichtigste Anliegen bei der Wahl eines Präfixes ist die Patientensicherheit — insbesondere die Verringerung des Risikos von Medikationsfehlern, die in der medizinischen Praxis ein häufiges und langjähriges Problem darstellen.18,19 Aus diesem Grund vermeidet der USAN-Rat Präfixe, die neue Namen erzeugen, die entweder anderen Arzneimitteln derselben Stammklasse oder Namen in anderen Stammklassen, die dem neuen Namen ähnlich aussehen oder ähnlich klingen könnten, zu ähnlich sind. Dies bedeutet, dass Arzneimittelnamen mit Namenslisten für vorhandene Arzneimittel verglichen werden. Das USAN-Programm überprüft Präfixe sorgfältig anhand von Suchvorgängen in Datenbanken mit vorhandenen Arzneimittelnamen1,11 und phonetischer und orthografischer Computeranalyse-Software (POCA).20 Das USAN-Programm vermeidet so weit wie möglich auch die Erstellung neuer Arzneimittelnamen, die mit Buchstaben beginnen und enden, die mit vorhandenen Generika- oder Handelsnamen für Arzneimittel geteilt werden oder bei denen in der POCA-Analyse starke Konflikte mit anderen Namen festgestellt wurden. Eine Analyse von Handelsnamenpaaren, die anfällig für Medikationsfehler sind, die gleich aussehen und gleich klingen, ergab, dass diese Paare häufig Zeichenfolgen von 3 oder mehr Buchstaben in den Präfix- und POCA-Werten hatten, die auf einen Konflikt hinwiesen.21

Ausgleich der Bedürfnisse von Unternehmen und Patienten

Wie bei jeder komplexen Mehrparteienverhandlung kann es zu Meinungsverschiedenheiten kommen. Der Fokus des USAN-Rates auf Patientensicherheit, Zugang zu neuen Medikamenten und Kommunikation notwendiger Informationen über Medikamente durch den generischen Namen steht manchmal im Widerspruch zu den Wünschen der Pharmaunternehmen, entweder eine bestimmte Botschaft über ihre Medikamente durch den generischen Namen oder ein positives Image für ihre Substanzen zu schaffen. Während dieser Wunsch seitens der Unternehmen verständlich ist, priorisiert der USAN-Rat die Patientensicherheit und den Zugang zu erschwinglichen Medikamenten.Die Klasse, der ein Medikament zugeordnet wird, kann indirekt die Entscheidungen eines Unternehmens darüber beeinflussen, ob es weiter entwickelt werden soll oder nicht. Manchmal gibt es finanzielle Vorteile, wenn ein Medikament einer bestimmten Medikamentenklasse zugeordnet wird, und die Zuordnung zu einer unerwünschten Medikamentenklasse (häufig eine, bei der Sicherheitsprobleme aufgetreten sind) kann die Arzneimittelentwicklung beeinträchtigen. Da Pharmaunternehmen im Geschäft sind, um Gewinne für ihre Investoren zu erzielen, neigen sie dazu, mehr Medikamente in Klassen zu entwickeln, von denen sie glauben, dass sie kommerziell rentabel sind.Die USAN kann auch beeinflussen, wie ein Medikament von Kostenträgern oder Apothekenleistungsmanagern wahrgenommen wird, die möglicherweise zögern, ein „Me-Too“ -Medikament in ihrer Rezeptur aufzulisten, aber ein teures Medikament akzeptieren können, wenn es sich um eine erstklassige Therapie handelt, weil es als Mehrwert wahrgenommen wird, der einen höheren Preis rechtfertigt. Für ein kleines Biotech-Unternehmen kann ein erstklassiges Medikament von Investoren oder von größeren, etablierteren Pharmaunternehmen, die die Rechte zur Entwicklung und Vermarktung neuer Medikamente erwerben möchten, als wertvoller empfunden werden. Unternehmen können daher die Zuweisung eines neuen Stammes beantragen, um anzuzeigen, dass ein Medikament an erster Stelle in der Klasse steht. First-in-Class-Medikamente können einen größeren Marktanteil erreichen, aber das zweite oder dritte Mitglied einer Klasse kann ein erfolgreiches Produkt sein, wenn es das erste Produkt klinisch signifikant verbessert.22,23,24

Der USAN-Rat muss sich daher darüber im Klaren sein, wie sich der Wunsch der Unternehmen nach einer bestimmten Bezeichnung eines Arzneimittels auf den Zugang zu Medikamenten auswirken kann und wie viel diese Medikamente kosten. Die Zuweisung eines neuen Stammes ist selten und erfolgt erst, nachdem der Rat festgestellt hat, dass ein Medikament wirklich neuartig ist und nicht in eine bestehende Gruppe passt. Die unnötige Zuweisung eines neuen Stammes könnte dazu führen, dass Versicherer und Patienten mehr für Medikamente zahlen, die älteren, kostengünstigeren Produkten ähneln, was indirekt den Zugang der Patienten zu Medikamenten beeinträchtigt. In ähnlicher Weise kann eine ungünstige Nomenklaturentscheidung für das Unternehmen, wenn sie zur Entscheidung eines Unternehmens beiträgt, ein Entwicklungsmedikament abzusetzen, den Patientenzugang beeinträchtigen.

Schlussfolgerungen

Seit Jahrzehnten ist die Vergabe einer USAN ein wichtiger Schritt bei der Entwicklung und Vermarktung eines neuen pharmazeutischen Wirkstoffs, da ein Stoff in den USA nicht ohne Namen vermarktet werden kann. Die Hauptziele des USAN-Rates bestehen darin, die sichere Verwendung von Medikamenten zu erleichtern, indem Namen zugewiesen werden, die wahrscheinlich nicht zu medizinischen Fehlern führen, und sicherzustellen, dass die Medikamentennamen widerspiegeln, was Ärzte, Apotheker und Patienten über jede Substanz wissen müssen. Die USAN kann beeinflussen, wie Zahler, Angehörige der Gesundheitsberufe, Patienten und die Investmentgemeinschaft ein Medikament wahrnehmen — und damit den Zugang der Patienten zu Medikamenten.