lösningsmedel har fått mycket uppmärksamhet under grön kemi . Detta kan tillskrivas den stora volymen lösningsmedel som vanligtvis används i en reaktion (särskilt vid reningsstadiet) eller i en formulering . Trots detta är lösningsmedlet inte direkt ansvarigt för kompositionen av en reaktionsprodukt, och det är inte heller den aktiva komponenten i en formulering. Därför verkar användningen av giftiga, brandfarliga eller miljöskadliga lösningsmedel onödigt eftersom dessa egenskaper inte har någon inverkan på funktionen eller utvecklingen av systemet där lösningsmedlet appliceras. Dessa olyckliga konsekvenser av lösningsmedelsanvändning är emellertid ofta kopplade till de fördelaktiga egenskaperna hos lösningsmedlet som behövs för applikationen. Lösningsmedlets volatilitet möjliggör återvinning och rening av lösningsmedlet genom destillation, men skapar också oönskade luftutsläpp och risken för arbetstagarnas exponering. Amidlösningsmedel har den höga polaritet som krävs för att lösa upp ett brett spektrum av substrat och påskynda reaktioner , men denna funktionalitet innebär ofta Reproduktionstoxicitet . I den andra änden av polaritetsskalan ger kolvätelösningsmedel förmågan att lösa upp oljor i extraktioner och utföra separationer , men samtidigt är de mycket brännbara och deras låga vattenlöslighet (hög logP) är kopplad till bioackumulering och vattentoxicitet .
i försök att eliminera oönskade lösningsmedel söker ersättningsstrategier ofta strukturellt relaterade föreningar som ännu inte omfattas av de lagstiftnings-och regleringsåtgärder som vanligtvis krävs för att tvinga åtgärder i detta avseende. Således bensen, sedan dess formella erkännande som cancerframkallande i mitten av nittonhundratalet, är i allmänhet ersättas med toluen . Montrealprotokollet har också begränsat användningen av koltetraklorid sedan 1989 på grund av dess roll i nedbrytningen av ozonskiktet . Typiskt används nu de halogenerade lösningsmedlen kloroform och diklormetan (DCM) istället. Det är viktigt att betona att dessa åtgärder har visat sig vara kortsiktiga när det gäller allt strängare kemiska kontroller över hela världen. Toluen misstänks faktiskt skada det ofödda barnet och organskador genom långvarig exponering . Kloroform och DCM är sannolikt cancerframkallande för människor enligt Världshälsoorganisationens IARC-utvärderingar . Dessutom har DCM, även som en kortlivad halogenerad substans nu visat sig vara ozonnedbrytande också .
den europeiska förordningen om registrering, utvärdering, godkännande och begränsning av kemikalier (REACH) har infört begränsningar av toluen, kloroform och DCM med särskilda villkor (Tabell 1) . REACH påverkar nu importen och användningen av ett stort antal kemikalier i Europa. Produkter som inte uppfyller de villkor som fastställs i REACH avlägsnas från marknaden genom informationssystemet Rapex (Rapex). För att bara ta ett litet prov har 2015 förbjudna produkter inkluderat lim som innehåller toluen, kloroform eller bensen , och ibland i alarmerande betydande proportioner .
kandidatkemikalier placeras i en förteckning över ”ämnen med mycket hög oro” (SVHC) tidigare för att nå begränsningar som införs . Särskilt för lösningsmedelsanvändare har amiderna N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMAc) och N-metylpyrrolidinon (NMP) samt vissa hydroxietrar och klorerade lösningsmedel undersökts (Tabell 2). Lösningsmedel som liknar strukturellt kan lätt anskaffas som drop-in ersättare, men kommer sannolikt att presentera många av samma miljö -, hälso-och säkerhetsproblem (EHS) som ses i historiska exempel på lösningsmedelsersättning. Miljöbyråer i andra regioner har sina egna metoder för att reglera farliga kemikalier, med lösningsmedel som påverkas starkt på grund av deras VOC-status och därmed hög risk för exponering .
i ett försök att kategorisera lösningsmedel med avseende på deras EHS-profiler har riktlinjer för val av lösningsmedel tagits fram för att ge mer information än slutsatserna ”svartvita” av regulatoriska bedömningar. Omfattningen av denna översyn behandlar substitution av konventionella organiska lösningsmedel med grönare, idealiskt biobaserade organiska lösningsmedel med hjälp av lösningsmedelsvalverktyg. Utvecklingen av mer sofistikerade metoder för lösningsmedelsersättning som också innehåller lösningsmedlets prestanda eller utformningen av skräddarsydda lösningsmedel för en applikation kommer också att hänvisas till men utgör inte grunden för betydande diskussioner i det nuvarande arbetet.
definiera gröna lösningsmedel
frågan från Fischer och medarbetare vid ETH Zurich (annars känd som Swiss Federal Institute of Technology) i titeln på deras artikel från 2007 är en grundläggande fråga; ”Vad är ett grönt lösningsmedel” ? Deras svar är en nu inflytelserik, två nivåer bedömning av miljö, hälsa och säkerhet (EHS) och energibehov (som kan betraktas som en snabb LCA-typberäkning). Genom att förstå den energi som krävs för att producera ett lösningsmedel och de alternativ som finns tillgängliga vid slutet av livslängden för att återvinna en del av den energin, kan den kumulativa energibehovet (CED) för lösningsmedelsproduktion beräknas. Energiåtervinning kan uppnås genom förbränning eller genom att kompensera resursbehovet genom återvinning av lösningsmedlet. Rening av använt lösningsmedel genom destillation är mindre energiintensiv än produktion av en ekvivalent volym nytt lösningsmedel. Förbränning producerar direkt energi men kräver att mer lösningsmedel produceras i dess ställe.
tillvägagångssättet som ger större reduktion av CED beror på typen av lösningsmedel (Fig. 1). I Fig. 1 den energi som krävs för framställning av 1 kg lösningsmedel visas som stänger med blå, fast skuggning. Energin att destillera ett lösningsmedel snarare än att producera mer visas som de röda randiga staplarna. Den sparade energin (destillationskredit) visas nedan. Förbränningskrediten är energiåtervinningen från förbränning, vilket ger en reducerad CED som visas med gröna prickade stänger. De flesta (men inte alla) kolväten förbränns bäst enligt denna förenklade LCA-metod (t. ex. n-hexan men inte toluen). Detsamma gäller för dietyleter. De funktionaliserade lösningsmedlen med längre produktionsvägar återvinns bäst för att behålla den energi och det värde som investerats i molekylen under dess ursprungliga syntes (t.ex. DMF). För etanol är fördelarna ganska nära balanserade. En ännu mer detaljerad bedömning av energibehovet i lösningsmedelsproduktion har publicerats av samma författare .
energibehovet i samband med produktion av fem representativa lösningsmedel
EHS-verktyget som samarbetar med CED-bedömningen har tillhandahållits gratis som ett lätt att använda för att använd kalkylblad (.xls) fil . Metoden beskrivs fullständigt (Fig. 2), och så ger de nödvändiga uppgifterna är tillgängliga, det kan appliceras på alla lösningsmedel och eventuella kombinationer av lösningsmedel som används i en process. Rangordningen härrör från risk-och riskkoder samt lagstadgade exponeringsgränser. Därför bör ett omfattande säkerhetsdatablad vara tillräckligt för att bedöma grönheten hos ett lösningsmedel med hjälp av detta tillvägagångssätt. Detta försökte faktiskt för flyktiga metylsiloxanlösningsmedel i ett separat arbete . Sedan 2008 och införandet av det globala Harmoniserade systemet (GHS) som tillämpas av den europeiska förordningen om klassificering, märkning och förpackning (CLP) behöver denna metod dock revideras.
ett exempel på en ETH Zurich solvent rankingskala (brand/explosionskategori)
tre kriterier i de tre EHS-kategorierna kombineras för att slutföra ett numeriskt rankningssystem. Lägre poäng indikerar grönare lösningsmedel (Fig. 3). Generellt sett är resultaten som förväntat från intuition, med alkoholer och estrar uppfattade som grönare än kolväten, som i sin tur har bättre poäng än formaldehyd (5.6) och 1,4-dioxan (5.0). Lika viktning av miljö -, hälso-och säkerhetsfrågor skulle kunna diskuteras, för de reprotoxiska DMF-registren (3.7) som grönare än peroxidbildande eterlösningsmedel som dietyleter (3.9).
miljöhälso-och säkerhetsrankningar för fem representativa lösningsmedel
kombinera energibehov med EHS-poängen för lösningsmedel ger en större bild av lösningsmedlets påverkan. Metylacetat och alkohollösningsmedel ger optimal balans mellan låg energibehov och en godartad EHS-profil (Fig. 4). Andra användbara bitar av information som dyker upp inkluderar den mycket stora energibehovet av tetrahydrofuran (THF) produktion. Vid 270 MJ/kg, även om den senare reviderades närmare 170 MJ/kg i en efterföljande publikation , rekommenderas destillation av THF för att minska den totala CED till bara 40,1 MJ/kg. Omvänt förbränns dietyleter (med dess lägre CED) bäst för att minimera nettoenergianvändningen. Konsekvenserna av förbränning avseende atmosfäriska utsläpp ligger utanför denna bedömning, men bör övervägas i praktiken, särskilt för kväve-och svavelhaltiga lösningsmedel som leder till NOx-och SOx-utsläpp vid förbränning .
karta över EHS-och CED-värden för representativa lösningsmedel
längs en liknande linje har Slater och Savelski från Rowan University också utvecklat ett sätt att generera en jämförelse mellan de olika lösningsmedelsalternativen som finns tillgängliga för en process . De har också producerat ett kalkylblad som kan användas fritt av vem som helst . För varje lösningsmedel utvecklades ett index bestående av 12 miljöparametrar, inklusive arbetshälsohänsyn (akut toxicitet, biologisk nedbrytning, global uppvärmningspotential etc.). Säkerhetshänsyn som flampunkt och peroxidbildning används inte som parametrar för val av lösningsmedel. Detta beslut kan uppfattas som ett tillsyn, åtminstone är det en avvikelse från EHS-metoden för ETH Zurich. En summering av parametrarna (skalas på lämpligt sätt med en användardefinierad viktning) ger en poäng mellan 0 (mest grön) och 10 (minst grön). Genom factoring i mängden lösningsmedel som används kan processer jämföras för att utvärdera den lägsta lösningsmedelseffekten. Detta tillvägagångssätt från Rowan University användes för att bedöma vägar till sildenafil citrate (den aktiva ingrediensen i Viagra kubi), vilket visar hur deras totala processgrönhetsindex minskade med en faktor 400 från den ursprungliga medicinska kemiprocessen till den senaste kommersiella vägen.
från denna metod skapades också ett lösningsmedelsvalstabell innehållande över 60 lösningsmedel . Det enda kroniska toxicitetsbegreppet är karcinogenicitet, och så har reprotoxiska lösningsmedel som NMP en högre uppfattad grönhet (dvs. 3,0 av 10,0) än vad som kan förväntas (till exempel 1-butanolpoäng 4,6). Som illustreras av det specifika exemplet på kolvätelösningsmedel, erbjuder Rowan University-metoden bättre differentiering mellan lösningsmedel jämfört med ETH Zurich-verktyget (Fig. 5). I Fig. 5 har skalorna från ETH Zurich (vänster, 0-9) och Rowan University (höger, 0-10) lösningsmedelsgrönhetsbedömningar representerats på ett sådant sätt att poängen för etanol är lika stora i stället för att jämföra de två beroende variablerna. Etanol ingår som en referenspost eftersom båda systemen är överens om att det är ett grönt lösningsmedel (etanol föreslås inte som ett alternativ till något kolvätelösningsmedel). Medan det tillvägagångssätt som utvecklats av ETH Zurich inte kan göra någon meningsfull skillnad mellan kolvätenas grönhet, ger Rowan University-bedömningen större variation över denna uppsättning. Följaktligen anses cyklohexan och n-heptan vara grönare än n-pentan och n-hexan, och grönheten hos aromatiska lösningsmedel ökar med metylgruppsubstitution.
grönheten hos konventionella kolvätelösningsmedel i förhållande till etanol
Lösningsmedelsval för undersökande Kemi
den allmänna konceptet att skapa rankningar av lösningsmedelsgrön har tagit en annan riktning inom den kemiska industrin. Särskilt läkemedelssektorn har varit angelägen om att etablera sina egna institutionella hierarkier av lösningsmedelsgrön sedan insikten att lösningsmedlet är huvudkomponenten i en typisk reaktion vid tillverkningen av en aktiv farmaceutisk Ingrediens . Som en konsekvens är processlösningsmedel ansvariga för majoriteten av energianvändning, avfall och växthusgasutsläpp . Detta gör minimering av lösningsmedelsanvändning och grönare substitutioner en prioritet, och är ofta ett enkelt mål i gröna kemiinitiativ . Även om lösningsmedelsfri Kemi alltid har varit av intresse för gröna kemister, är det i allmänhet inte tillämpligt på syntesen av läkemedel och andra finkemikalier. Lösningsmedlet kan ha ett djupt inflytande på reaktionshastigheter och produktselektivitet , och de mer allmänna fördelarna med lösningsmedelsanvändning i reaktioner bör inte heller förbises. Lösningsmedel fungerar som en kylfläns och en temperaturregulator, sänker blandningens viskositet och förbättrar massöverföringen och möjliggör selektiva extraktioner och separationer .Lösningsmedelsvalsverktyg kräver inte alltid att användaren utför beräkningar och jämför numeriska rankningssystem. Alternativa lösningsmedel med låg toxicitet, minimala säkerhetsproblem och liten påverkan på miljön kan väljas från enkla visuella hjälpmedel . Även mobilappar är nu tillgängliga för detta ändamål . Lösningsmedelsvalsguider utformade för läkemedelsindustrins småskaliga kemilaboratorier tenderar att vara listor över lösningsmedel ordnade enligt företagets användningspolicy. Jämfört med ETH Zurich och Rowan University-verktygen finns det en tydligare korrelation mellan lösningsmedlen som begränsas av föreskrifter (tabeller 1, 2) och rekommendationerna från läkemedelsindustrins lösningsmedelsvalsguider. Tre framstående guider utvecklade för medicinsk kemi har kombinerats för jämförelse i detta arbete (Fig. 6, 7). Färgkodningen är ett allmänt använt trafikljussystem, med kommentaren på varje lösningsmedel som är specifik för de villkor som varje företag ställer. Så där Pfizer kan betrakta ett lösningsmedel som ’användbart’, säger GSK att det har ’vissa problem’ och Sanofi skulle föreslå ’substitution tillrådligt’ (t.ex. som är fallet för toluen). Figurerna 6 och 7 förkortas till att endast omfatta lösningsmedel med minst två poster i riktlinjerna för val av lösningsmedel för Pfizer, GSK och Sanofi för läkemedelskemi. En utökad version som innehåller alla lösningsmedel som finns i de tre verktygen presenteras som en extra fil (ytterligare fil 1).
enhetlig version av allmänna riktlinjer för val av lösningsmedel för läkemedelskemister (del 1)
enhetlig version av allmänna riktlinjer för val av lösningsmedel för läkemedelskemister (del 2)
Pfizer var det första företaget som publicerade sin färgkodade, hierarkisk lösningsmedelsval guide för medicinska kemister . Verktyget är ett enkelt dokument som innehåller lösningsmedel som ’föredraget’, ’användbart ’ eller’ oönskat ’ (se fig. 6, 7; Ytterligare fil 1). Pfizer har prioriterat användarvänligheten i att göra denna guide för val av lösningsmedel, om bara för att uppmuntra kemister att använda den. Som ett resultat kan det anses att detta verktyg är begränsat och oväsentligt, men genom att främja små förändringar som få skulle finna störande för sitt arbete kan en stor fördel kännas i hela företaget. Som ett komplement till Pfizer-lösningsmedelsvalsguiden tillhandahålls en användbar substitutionsguide för de lösningsmedel som anses vara oönskade (tabell 3). I detta medföljande verktyg föreslår de DCM som ersättning för andra klorerade lösningsmedel i fall då ett icke-klorerat lösningsmedel inte är tillämpligt. Även om detta inte alls är en idealisk slutsats, rapporterade Pfizer genom att införa detta verktyg i sina medicinska kemilaboratorier en 50% minskning av klorerat lösningsmedelsanvändning under 2 år och uppnådde en 97% minskning av oönskade etrar (speciellt diisopropyleter). De observerade också ökad användning av n-heptan i stället för den neurotoxiska n-hexan och den mer flyktiga och brandfarliga n-pentan. Därför kan man dra slutsatsen att genom att helt enkelt öka medvetenheten om lösningsmedelsproblem kan ledningen styra bänkkemister mot grönare lösningsmedelsanvändning med det enklaste av lösningsmedelsvalshjälpmedel.
GlaxoSmithKline (GSK) hade redan producerat guider för val av lösningsmedel för processkemister när Pfizer medicinal chemistry tool publicerades . GSK följde sedan efter med en förenklad lösningsmedelsvalsguide för läkemedelskemilaboratorier själva, härledda från en uppdaterad och utvidgad lösningsmedelsbedömning . Metoden är mer mångfacetterad att Pfizer-verktyget, med en detaljerad uppdelning av poäng för olika EHS-kategorier fritt tillgängliga som Kompletterande information till huvudartikeln . Den anmärkningsvärda skillnaden mellan Pfizer och GSK betyg av lösningsmedel grönhet är för metyletylketon (MEK), vilket är att föredra framför Pfizer men anses ha stora problem för GSK (Fig. 7). För att klargöra har MEK allvarliga miljökonsekvenser, men är säkert att hantera med låg toxicitet . Kontrasten mellan dess EHS-egenskaper är förmodligen orsaken till de olika tolkningarna av de två lösningsmedelsvalsguiderna, med Pfizer-verktyget viktat mer mot hälsa och säkerhet. Uppgifterna bakom GSK medicinal chemistry solvent selection guide används också av processutvecklingsforskare och innehåller följaktligen fler miljöparametrar.
På senare tid har Sanofi också erbjudit en likvärdig lösningsmedelsvalsguide . Verktyget har utvecklats från en tidig version av företagets interna lösningsmedelsvalsguide som delade lösningsmedel i en rekommenderad lista och en substitutionslista. Kemister som utvecklade syntetiska vägar var tvungna att motivera användningen av lösningsmedel på substitutionslistan genom att bevisa att inga alternativ fungerar lika effektivt. Substitutionslistan var dock mycket lång och obekväm, vilket rapporterats av författarna . Därför utvecklades ett nytt verktyg som gav ett referenskort för varje lösningsmedel som innehåller användbara egenskapsdata. En tabell för val av lösningsmedel för varje klass av lösningsmedel med en övergripande rekommendation för varje lösningsmedel kompletteras med deras förväntade begränsningar och tillhörande farovarningar. Sanofi solution selection guide innehåller många fler lösningsmedel än funktionen i Pfizer och GSK läkemedelskemi verktyg. Den övergripande slutsatsen för varje lösningsmedel har givits i tidigare i Fig. 6 och 7 (för en utökad version se tilläggsfilen 1). Följande reducerade dataset av just dipolära aprotiska lösningsmedel visar detaljerna i Sanofi-lösningsmedelsvalsguiden (Fig. 8). Den välbekanta trafikljusfärgkodningen används, med ytterligare indikatorer. De återstående lösningsmedelsgränserna för läkemedel enligt International Conference on Harmonization (ich) används .
Sanofi val av lösningsmedel guide för utvalda dipolära aprotiska lösningsmedel
användningen av lagstiftningskategorier gör Sanofi val av lösningsmedel guide industriellt relevant, riktad av nödvändighet över någon personlig uppfattning om vad ett grönt lösningsmedel faktiskt är. Den övergripande rankningen och noteringen av andra problem gör verktyget till hjälp för användare i undersökande kemilaboratorier som kanske inte direkt konfronteras med regleringsbegränsningarna för lösningsmedelsanvändning. Substitution krävs för amidlösningsmedlen i Fig. 8, med acetonitril det enda rekommenderade lösningsmedlet som kan användas istället. Bristen på alternativ för grön dipolär aprotik är uppenbart, även acetonitril anses inte som ett grönt lösningsmedel i andra lösningsmedelsvalsguider . För reaktioner med högre temperatur kan dimetylsulfoxid (DMSO) och sulfolan vara godtagbara alternativ, även om substitution rekommenderas.
de data som samlats in från Pfizer -, GSK-och Sanofi-val av lösningsmedel ger ett antal slutsatser. De grönaste lösningsmedlen (dvs., de med tre gröna skuggade poster eller två gröna poster och en tom post i fikon. 6 och 7) är vatten, n-propylacetat, i-propylacetat, 1-butanol och 2-butanol. Denna uppsättning är starkt begränsad, med endast alkoholer och estrar som tillsammans med vatten erkänns över hela linjen som gröna lösningsmedel. Denna slutsats överensstämmer med ETH Zurich och Rowan University tools. Slutsatser kan också dras om de minst önskvärda lösningsmedlen. Följande lösningsmedel anses otvetydigt vara oönskade om de inte redan är förbjudna (dvs., minst två röda eller svarta skuggade poster i fikon. 6 och 7, Inga gula eller gröna poster): kloroform, 1,2-DCE, koltetraklorid, NMP, DMF, DMAc, bensen, hexan, 1,4-dioxan, 1,2-DME, dietyleter och 2-metoxietanol. Denna uppsättning utesluter många av de dipolära aprotiska, klorerade, kolväte-och eterlösningsmedlen. Kemister bör vara försiktiga när de använder dessa typer av lösningsmedel och överväga EHS-konsekvenserna av deras val. 2-Metyltetrahydrofuran (2-Metf) och tert-butylmetyleter (TBME) är att föredra framför THF och dietyleter i detta avseende. Om det inte finns några gröna alternativ inom en lösningsmedelsklass är det uppenbart att endast under ovanliga omständigheter kan ett av de gröna lösningsmedlen som anges ovan ersätta de röda eller svartlistade lösningsmedlen utan en väsentlig omarbetning av processen. Som en extra komplikation de tre lösningsmedelsval guiderna som visas i fikon. 6 och 7 håller inte alltid med. Till exempel når acetonitril ett annat resultat i var och en av lösningsmedelsvalguiderna.
Scoring lösningsmedel för grönare Kemi
den enkla tredelade och färgkodade metoden för att kategorisera lösningsmedel för medicinska kemiändamål har fördelen av enkel tolkning men på bekostnad av att begränsa djupet av information som tillhandahålls. Vid utformning av större skalreaktioner behövs mer information om varje lösningsmedel eftersom processen är inriktad på kommersiell skala tillverkning, där eventuella problem med EHS-problem förstoras. GlaxoSmithKline (GSK) var det första läkemedelsföretaget som publicerade en guide för val av lösningsmedel avsedd för användning vid processutveckling . I sin ursprungliga presentation har var och en av de 35 presenterade lösningsmedlen en relativ rangordning från 1 (ungreen) till 10 (green) i fyra kategorier av avfall, miljöpåverkan, hälsa och säkerhet . Ett antal parametrar beaktas inom varje kategori. Till exempel innehåller avfallskategorin förbränning, återvinning av lösningsmedel och behandlingar av biologiskt avfall. De lösningsmedelsegenskaper som påverkar förbränningen är dess förbränningsvärme, risken för HCl-eller dioxinbildning eller NOx-och SOX-utsläpp och dess vattenlöslighet (Fig. 9). En fullständig lista över kategorier presenteras i den medföljande tilläggsfilen (tilläggsfil 1). Tillvägagångssättet utvidgades senare till att innehålla en femte Kategori om livscykelbedömning .
några av de egenskaper som bestämmer avfallspoängen för lösningsmedel i GSK-lösningsmedelsvalsguiderna
vid publicering av deras medicinska Kemi lösningsmedelsvalsguide gsk lade till en ny reaktivitet/stabilitetspoäng och lagstiftningsflaggor för att indikera var kontroller finns för lösningsmedelsanvändning . En förkortad version av den senaste GSK-kategoriseringen har tillhandahållits som Fig. 10, listar bara de dipolära aprotiska lösningsmedlen som ett exempel på en svår att ersätta klass av lösningsmedel. Kategorierna är avfall, miljöpåverkan, hälsa, brandfarlighet, reaktivitet och livscykelanalys (LCA). Lagstiftningskontroller anges också i form av flaggor i Fig. 10. Poängsystemet belyser den säkra att använda men giftiga naturen hos de dipolära aprotiska lösningsmedlen. På grund av kontrasten mellan de separata poängen är denna typ av datarepresentation mer användbar än en enda EHS-indikator. ETH Zurich och Rowan University metoder kan ge en vilseledande ’genomsnittliga’ poäng i detta fall. Ju större detalj från separerade poäng löser också tvetydigheten i de färgkodade tre nivåbedömningarna som anges i Fig. 6 och 7.
utdrag ur GSK-lösningsmedelsvalsguiden (dipolära aprotiska lösningsmedel)
besluten i GSK-verktygen är inte fasta domar men dynamiska och förändrade inför ny information och förändrad företagspolicy. Faktum är att poängen som tillskrivs varje lösningsmedel har förändrats över tiden . Metoden som används av GSK använder det geometriska medelvärdet av egenskaperna som utgör varje kategori för att fastställa den numeriska skalan för varje EHS-poäng. En nedre gräns och en övre gräns definieras så att 1-10-skalan inte sträcker sig för långt av avvikare, vilket skulle klumpa de flesta lösningsmedel i mitten av skalan (Fig. 11) . Detta innebär att EHS-poängen är beroende av vilka lösningsmedel som ingår i bedömningen, vilket riskerar en avsiktligt skapad bias, och kommer att förändras när nya lösningsmedel tillsätts. Fördelen med denna beräkning är att den slutliga poängen annars inte är subjektiv, och en användbar spridning av poäng erhålls från 1 till 10.
normalisering av GSK-lösningsmedelsvalsguide poäng
begreppet att tillhandahålla numeriska poäng till en EHS-profil av lösningsmedel har visat sig vara populär, och därefter upprepad av andra institutioner. American Chemical Society (ACS) Green Chemistry Institutes (Gci) Pharmaceutical Roundtable inleddes 2005 och Förenade 14 partnerorganisationer med syftet att fastställa gemensamma mål och standarder i förhållande till grön kemipraxis. Tillsammans utvecklade de en guide för val av lösningsmedel , med hjälp av den välkända numeriska poäng-och färgkodningen från GSK-guiden för val av lösningsmedel och den opublicerade AstraZeneca-ekvivalenten . Det har också förvandlats till en mobilapp. Det finns en hälso-och en säkerhetskategori i ACS GCI val av lösningsmedel guide, tillsammans med tre miljökriterier. Bedömningen för de dipolära aprotiska lösningsmedlen presenteras som Fig. 12, vilket ger en jämförelse med tidigare lösningsmedelsvalstabeller (Fig. 8, 10). Observera att poängen är omvänd jämfört med GSK-verktyget. Ändå är fördelningen av färgkodning densamma, med de tre värsta möjliga poängen (8, 9 och 10) skuggade i rött och de ideala poängen (1, 2 och 3) i grönt. De återstående alternativen är färgade i gult. Inspektion av den kompletta ACS GCI-guiden avslöjar i allmänhet att det finns väldigt få röda (dvs ogröna) poäng, ett faktum som upprepas i Fig. 12 också. Svavelhaltiga lösningsmedel straffas för SOX-utsläpp som genereras vid förbränning. Flera eter lösningsmedel har dålig säkerhet eller hälsa poäng men för det mesta detta verktyg kan betraktas som mer förlåtande än GSK lösningsmedel val guide till exempel. Hälsopoängen verkar till exempel inte innehålla Kronisk toxicitet, vilket är en anledning till oro för NMP, DMF och DMAc (Tabell 2). Bristen på information bakom uppdragen som ges i ACS GCI lösningsmedelsvalsguiden väcker frågor, men detta är ett vanligt problem och lindras endast fullt ut av de interaktiva verktyg som utvecklats av ETH Zurich och Rowan University, som själva också förvränger de vanliga amidlösningsmedlen DMF, DMAc och NMP som gröna lösningsmedel.
utdrag ur ACS GCI-lösningsmedelsvalsguiden (dipolära aprotiska lösningsmedel)
det kan hävdas att de många kategorierna av GSK-och ACS GCI-verktygen, var och en med en numerisk skala härledd från olika parametrar, gör det för svårt att balansera dessa olika aspekter och nå en fast slutsats. Tröskelvärdena som definierar de olika färgkodade poängen fastställs enligt guidens designers önskemål och kanske inte överensstämmer mellan verktyg eller är relevanta för regler. Ett svar på detta presenteras i ett senare försök till en guide för val av lösningsmedel med större tonvikt på regulatoriska kontroller. Detta verktyg har konstruerats av forskare från Sanofi, GSK, Pfizer, University of York och Charnwood consultants som en del av ett samarbetsprojekt som kallas CHEM21, ett offentlig–privat partnerskap under innovative medicines initiative (imi) . Den metod som används för att tilldela lösningsmedelsgrön härrör starkt från det globala Harmoniserade systemet (GHS) för klassificering, märkning och förpackning (CLP) av ämnen . Metoden är öppet tillgänglig som Kompletterande information till artikeln och kan användas efter önskemål för att utvidga och skräddarsy bedömningen till nya lösningsmedel. Således visar denna senaste utveckling en tydlig utveckling från ETH Zurich-verktyget, återigen baserat på farokoder och lösningsmedlens fysikaliska egenskaper, men uppdaterad för att matcha de senaste kemiska föreskrifterna. En viktig skillnad är att den slutliga rankningen av varje lösningsmedel i chem21-guiden härrör från dess minst gröna egenskap, inte ett genomsnitt eller summering av orelaterade egenskaper. Skalan har en övre gräns på tio som den värsta poängen, men i en förändring till tidigare verktyg är en poäng på sju nu skuggad i rött. Dessutom är en fras associerad med varje lösningsmedel, vilket är fallet med de förenklade riktlinjerna för val av lösningsmedel för läkemedelskemi av Pfizer, Sanofi och GSK. Detta innebär att en detaljerad undersökning av verktyget inte alltid behövs för att kunna använda det. Användbarheten och noggrannheten i detta sammanfattande uttalande är dock tveksamt med tanke på att det ansvariga projektkonsortiet ibland har åsidosatt den dataledda metoden. Detta kan ses för acetonitril och DMSO i följande utdrag av just dipolära aprotiska lösningsmedel (Fig. 13). Detta belyser att lösningsmedelsval aldrig kan vara en exakt vetenskap, och en organisatorisk preferens för vissa lösningsmedel kommer att påverka varje beteckning, precis som en kemists tidigare erfarenhet av lösningsmedel historiskt har bestämt sitt eget lösningsmedelsval på personlig basis. Genom att ta fram en guide för val av lösningsmedel från erfarenhet och reglering kan detta verktyg dock anpassa användningen av lösningsmedel till förväntade kontroller och begränsningar av farliga kemikalier i framtiden, vilket underlättar övergången till grönare användning av lösningsmedel. Observera också att hälsopoängen för amidlösningsmedel är mer representativa för deras reprotoxicitet än vad som finns i ACS GCI-lösningsmedelsvalsguiden.
utdrag ur chem21 (konventionell) val av lösningsmedel guide (endast dipolära aprotiska lösningsmedel)
medlemmar av chem21 Consortium har separat granskat slutsatserna från tre guider för val av lösningsmedel (GSK, AstraZeneca, ACS GCI) i ett försök att skapa en konsensus som senare ledde utvecklingen av sin egen guide enligt ovan . Varje verktyg anpassades till en tre nivåer bedömning av säkerhet, hälsa och miljöpåverkan. I detta arbete kompletteras resultatet av chem21-undersökningen av lösningsmedelsvalsguider med Sanofi och nyare chem21 lösningsmedelsvalsguider. Totalt fem verktyg kan ordnas i form av EHS-trippelkategoriformatet, avslutat med en övergripande bedömning. I Fig. 14, färgskuggningen baseras på originalpublikationerna, med siffror borttagna eftersom skalorna är oberoende av varandra. Resultatet av kategorierna säkerhet (er), hälsa (H) och miljö (E) och den övergripande slutsatsen har tilldelats enligt metoden i chem21-undersökningen när det gäller GSK, AstraZeneca och ACS GCI-guiderna . Grön (G), gul (Y) och röd (R) poster i Fig. 14 är märkta som sådana. Detta innebär att konflikter uppstår mellan de ursprungliga verktygen och de harmoniserade undersökningsresultaten. Till exempel är acetonitril nu slutsatsen att vara problematisk (gul kategori) inom GSK-guiden och totalt sett. Acetonitril var dock färgkodad i rött i den ursprungliga GSK-lösningsmedelsguiden och ansågs ha stora problem. Informationen i de ursprungliga Sanofi-och CHEM21-lösningsmedelsvalguiderna kan användas direkt eftersom båda dessa verktyg är en trippel EHS-bedömning med en övergripande slutsats för varje lösningsmedel ändå. När det gäller Sanofi-guiden för val av lösningsmedel har främst arbetshälsopoängen använts. Om det inte var tillgängligt användes ich-koncentrationsgränsen istället för hälsokategorin. Eventuella reviderade slutsatser i CHEM21-verktyget visas till höger om standardavslutningen. Här jämförs endast de dipolära aprotiska lösningsmedlen (Fig. 14), men en komplett tabell tillhandahålls som en extra fil (ytterligare fil 1).
förenklad miljö (E) hälsa (H) och säkerhet (S) ranking för dipolära aprotiska lösningsmedel
Tolkning Fig. 14, återigen är det uppenbart att NMP, DMF och DMAc inte är önskvärda lösningsmedelsval. De verktyg som utvecklats av AstraZeneca och ACS GCI är mindre hårda i sin bedömning, men det är inte klart varför med tanke på reproduktionstoxiciteten hos amidlösningsmedlen. Metoden med vilken AstraZeneca-poängen omvandlas för undersökning av val av lösningsmedelsguider priser NMP som grönare än etylacetat . Detta visar tydligt på en inkonsekvens mellan AstraZeneca-metoden för val av lösningsmedel och kända kroniska toxicitetsproblem, särskilt eftersom NMP är ett ämne som är mycket oroat för begränsningar av användningen i Europa . Trots dess stabilitetsproblem vid hög temperatur verkar DMSO vara ett grönare alternativ. Även sulfolan hade tidigare erkänts som ett förbättrat lösningsmedelsval jämfört med de reprotoxiska dipolära aprotiska lösningsmedlen . Sulfolan får tre gröna färgkodade poäng från Sanofi i sin EHS-bedömning, men får bara en övergripande gul ranking som betyder ’substitution tillrådligt’. Detta beror på att den har en måttlig till låg ich-koncentrationsgräns i läkemedel (160 ppm) och straffas ytterligare för sin höga smältpunkt och höga kokpunkt . Totalt sett rekommenderas sulfolan som lösningsmedel i undersökningen av riktlinjer för val av lösningsmedel. Tyvärr misstänks sulfolan nu också vara ett reprotoxin, ett faktum som återspeglas i slutsatserna från chem21-lösningsmedelsvalsguiden (Fig. 13) . Endast de senaste säkerhetsdatabladen innehåller denna information och det är inte allmänt känt i skrivande stund . Trots att det rekommenderas som ett alternativt lösningsmedel årtionden innan lösningsmedelsvalsguiderna för läkemedelsindustrin fanns, har ureaderivatet dimetylpropen urea (DMPU) inte blivit ett framträdande grönt lösningsmedel, men kan också vara värt att överväga för vissa typer av kemi .
resultaten från chem21-konsortiet i deras undersökning av guider för val av lösningsmedel användes för att ta fram en sammanfattning (Tabell 4) . Det fanns inte alltid enighet om kategoriseringen av lösningsmedel , och därför infördes mellanliggande kategorier av rekommenderade eller problematiska och problematiska eller farliga. Den ofullständiga placeringen av vissa lösningsmedel i denna hierarki beror på de olika tolkningarna av vad det innebär att vara grön. Sammantaget har undersökningen varit ganska framgångsrik när det gäller att bestämma en uppsättning ideala lösningsmedel. Mångfalden av de grönaste lösningsmedlen är tydligt begränsad och betonar att nya lösningsmedel måste utformas för att ersätta amider, klorerade lösningsmedel och kolväten särskilt. Det troliga gröna alternativet till amidlösningsmedel är sulfolan, men som tidigare diskuterats är nyare bedömningar mindre godkännande (Fig. 13) .
bristen på bredd i den befintliga katalogen över gröna lösningsmedel upprepas i ett nytt försök att sammanfatta olika guider för val av lösningsmedel. Här betecknas endast vissa syror, alkoholer, estrar och etrar (och sulfolan) som gröna. Metoden bakom bedömningen av Eastman et al. är baserad på GSK, Pfizer och Sanofi val av lösningsmedel guider men ingen ytterligare information lämnades, och därför är det inte granskas på djupet som en del av detta arbete .
källor till lösningsmedel
en viktig fråga som tydligt saknas från nästan alla val av lösningsmedel guider är ursprunget för varje lösningsmedel. ETH Zurich-verktyget för beräkning av CED för lösningsmedelsproduktion adresserar direkt detta, men är begränsat till konventionella petrokemiska lösningsmedel . För recensioner om ämnet biobaserade lösningsmedel, se följande referenser . Förnybara råvaror måste omfamnas för att säkerställa hållbarheten i den kemiska industrin . Guider för val av lösningsmedel har blivit en viktig komponent i arbetet med att förbättra grönheten i den fina kemiska industrin, men få försök har gjorts för att lyfta fram lösningsmedlens förnybarhet eller helt enkelt bara att införliva lösningsmedel av biobaserat ursprung i dessa verktyg . Förutom etanol (som nu främst tillverkas av biomassa på grund av dess energianvändning) och DMSO (gjord genom att oxidera dimetylsulfidbiprodukten från trämassoperationer), är 2-MeTHF för närvarande det enda vanliga exemplet på ett neoteriskt (vilket betyder strukturellt nytt eller okonventionellt) biobaserat lösningsmedel som presenterar över val av lösningsmedel . Även om de allra flesta lösningsmedel produceras från fossila resurser, är alla framsteg i valet av grönt lösningsmedel kortsiktiga om inte förnybara lösningsmedel beaktas på lika villkor. Den okonventionella funktionaliteten hos neotera lösningsmedel kan erbjuda samma egenskaper som konventionella lösningsmedel men undviker nackdelarna med kända kemiska delar såsom de reprotoxiska amiderna . Observera att den allmänna definitionen av ett neoteriskt lösningsmedel också sträcker sig till Joniska vätskor , vattenhaltiga lösningsmedelssystem , superkritiska vätskor och avstämbara lösningsmedelssystem , utan att relatera till lösningsmedlets ursprung. Dessa typer av lösningsmedel finns dock ännu inte i guider för val av lösningsmedel.
guider för val av lösningsmedel kan modifieras för att identifiera vilka lösningsmedel som kan tillverkas av biomassa och hur realistisk en förändring av råmaterial till biomassa är, genom att överväga eventuella tekniska utmaningar eller ekonomiska hinder. För att visa detta, den sorterade lösningsmedelsvalsguiden utarbetad av Prat et al. för detta arbete har sammanfattningen av deras riktlinjer för urval av lösningsmedel , såsom visas i Tabell 4, delats in i kategorier av olika lösningsmedelsursprung (Tabell 5). Kolonnen med biobaserade lösningsmedel består av lösningsmedel som framställs av biomassa i stor skala, om inte uteslutande. Vatten har inkluderats som ett biobaserat lösningsmedel för bekvämlighet. De lösningsmedel som anges som förnybart framställda i Tabell 5 finns tillgängliga på marknaden, men biomassa är inte det primära råmaterialet. Lösningsmedel med potential att framställas från biomassa tilldelas som sådana om de härrör från: biometanol (eller syngas), bioetanol (eller bioetylen), bioättiksyra, bio-1-butanol, bioisobutanol (eller bioisobuten) och bio-aceton (även tillämpligt som en potentiell föregångare till isopropanol) . Dessa är alla mycket genomförbara, droppe i biobaserade substitut som passar in i de befintliga lösningsmedelsproduktionskedjorna. Andra lättillgängliga biobaserade kemikalier som glycerol har inte listats eftersom dessa inte har någon betydelse för lösningsmedlen i Tabell 5. De oönskade klorerade lösningsmedlen grupperas med lösningsmedlen som inte kan tillverkas av de föreslagna biobaserade mellanprodukterna. Dessa är inte nödvändigtvis orealistiska biobaserade lösningsmedel ur ett tekniskt perspektiv (t.ex. klorering av biobaserad metan), men det finns inget incitament för leverantörer att producera och distribuera reglerade cancerframkallande lösningsmedel från förnybara råvaror.
i kombination med GSK-data för användning av lösningsmedel från 2005 indikerar Tabell 5 en dålig integration av biobaserade lösningsmedel inom läkemedelsindustrin vid den tiden. Även om det är glädjande att se en preferens att använda heptan istället för n-hexan och acetonitril istället för andra dipolära aprotika, är inte heller biobaserade. På liknande sätt används toluen och DCM ofta i stället för andra, ännu mer farliga aromatiska och klorerade lösningsmedel, men återigen är dessa icke-förnybara lösningsmedel under regleringskontroll som diskuterats tidigare. Mycket av detta har att göra med bristen på fysikalisk-kemiska och EHS-data för nya lösningsmedel, och som sådan en begränsad förståelse för deras grönhet.
mer lovande visar nya papper som dokumenterar processutvecklingsprocedurer en ökad användning av 2-MeTHF i storskalig kemisk syntes . Tabell 5 visar att det finns grönare lösningsmedel och att biobaserade lösningsmedel är väl representerade i kategorierna rekommenderade och problematiska. De lätt tillgängliga biobaserade lösningsmedlen tenderar att vara protiska lösningsmedel, men också estrar, ketoner och etrar. Detta lämnar ett behov av gröna och förnybara kolvätelösningsmedel och dipolärt aprotiskt lösningsmedel i synnerhet. Inte angivet i Tabell 5 är okonventionella vägar till biobaserade lösningsmedel. Utvecklingen av omvandlingen av biomassa till aromatiska baskemikalier och specialiserade vägar till metyletylketon och acetonitril innebär att ett allt större antal lösningsmedel har utsikter till ett förnybart råmaterial.
två nyligen publicerade lösningsmedelsvalsguider har nu införlivat okonventionella biobaserade lösningsmedel, publicerade online i tidskriften Green Chemistry inom 2 veckor från varandra . Dessa verktyg var inte utformade för att beskriva lösningsmedlens hållbarhet, men genom att inkludera biobaserade lösningsmedel på lika villkor som konventionella lösningsmedel visas en viss välkommen progression. För det första har chem21-projektkonsortiet utarbetat en andra Guide för val av lösningsmedel, baserat på samma GHS-ledda metod som tidigare (Fig. 13), Men nu tillämpas på neotera lösningsmedel (Fig. 15) . Återigen är en poäng på sju skuggad i rött. Även lika tillämplig på alla lösningsmedel, denna modell drar ofta slutsatsen neotera lösningsmedel är ’problematiska’ eftersom otillräckliga toxikologiska eller ekologiska data finns tillgängliga (detta är standard slutsatsen om data saknas, och framgår av slutsatserna i Fig. 15). Författarna bakom denna guide för val av lösningsmedel uppmuntrar leverantörer av lösningsmedel att samla in och publicera data om sina produkter, annars kommer den okända miljöprofilen (E), hälsa (H) och säkerhet (S) för nya lösningsmedel att förbli ett hinder. Lugnande finns det bara ett litet antal röda skuggade poäng i hälso-och säkerhetskriterierna för de okonventionella lösningsmedlen. Specifikt motsvarar dessa säkerheten hos cyklopentylmetyleter med låg flampunkt (CPME) och etyltert-butyleter (ETBE) och hälsopoängen för den reprotoxiska tetrahydrofurfurylalkoholen (THFA).
förenklad version av chem21 okonventionell val av lösningsmedel guide
lösningsmedel med höga kokpunkter (>200 C) får en röd skuggad miljöpoäng på minst sju. Detta är av tekniska skäl (lösningsmedelsavlägsnande, produkttorkning), även om det antas att lösningsmedelsdestillation är nödvändig, vilket kanske inte alltid är fallet. Även om en helt giltig oro betyder det att glycerol och andra godartade lösningsmedel verkar vara miljöskadliga. Förutom ett antal gröna alkoholer och estrar (inklusive det bifunktionella etyllaktatet) har tert-amylmetyleter (TAME) identifierats som en mottaglig ersättning för mindre önskvärda eterlösningsmedel. Liknande, dimetylkarbonat poäng väl, men trots kategoriseringen i Fig. 15 acykliska karbonater är inte tillräckligt polära för att betraktas som ett direkt substitut för klassiska dipolära aprotiska lösningsmedel. Trots att betraktas som ’problematisk’, har p-cymen inga röda skuggade poäng, och som ett förnybart kolväte är väl placerat för att ersätta toluen och andra aromatiska lösningsmedel . Cykliska karbonater och Cyrene lider i miljöbedömningen på grund av deras höga kokpunkter, men erbjuder tydliga hälsofördelar jämfört med klassiska dipolära aprotiska lösningsmedel (Fig. 13). Ingen av de föreslagna okonventionella dipolära aprotiska lösningsmedlen har kväve-eller svavelatomer som skulle resultera i NOx-och SOx-luftföroreningar vid förbränning. Dessutom cykliskt karbonat och Cyrene har inga kända kroniska toxicitetsproblem.
den andra lösningsmedelsvalsguiden för att utöka täckningen till neotera lösningsmedel är baserad på en beräknings likhetsklustring av lösningsmedel . Avslöjar deras motivation, författarna säger” befintliga lösningsmedelsvalsguider ger endast kvasi-kvantitativ information om lösningsmedelsgrön”. I denna nya metod för att utforma en guide för val av lösningsmedel bedömdes 151 lösningsmedel och grupperades efter deras fysikalisk-kemiska egenskaper. Dessa inkluderar smältpunkt, kokpunkt, ytspänning etc. Så att lösningsmedlens grönhet kan rankas på en rättvis likadan basis, grupperade en klusteranalys liknande lösningsmedel tillsammans. Kluster 1 består av icke-polära och flyktiga lösningsmedel. Lätta alifatiska och olefiniska kolväten, aromater och klorerade lösningsmedel finns i detta kluster. Mindre flyktiga men fortfarande icke-polära lösningsmedel bildar kluster 2 (inklusive hydrofoba högre kolväten, till exempel terpener och långkedjiga alkoholer och estrar). Kluster 3 består av polära, typiskt vattenlösliga lösningsmedel. Lösningsmedlen i varje kluster bedömdes sedan enligt 15 kriterier (Tabell 6). Om datamängden är ofullständig bedöms lösningsmedlet enligt mindre krav (kallas konfidensnivåer). Ju mindre tillgängliga data för att härleda greenness-bedömningen, desto mindre säker kan användaren vara på den slutliga rankningen. Toxikologiska data saknas särskilt för okonventionella och nya biobaserade lösningsmedel. Rankningen utförs på jämförande basis inom ett kluster, och poäng kan inte jämföras mellan kluster.
i allmänhet innehåller kluster 1 de mest giftiga lösningsmedlen. Med tanke på att det högst rankade lösningsmedlet i denna uppsättning är dietyleter är det uppenbart att grönare alternativ till nuvarande icke-polära och flyktiga lösningsmedel behövs, eller ännu bättre ett minskat beroende av VOC-lösningsmedel mer allmänt (dietyleter är potentiellt peroxidbildande med en mycket låg flampunkt). Kluster 2 innehåller många lösningsmedel som inte finns i andra riktlinjer för val av lösningsmedel, inklusive fettsyrametylestrar (FAMEs) och terpener, vilket är rimligt bra i bedömningen. Det är emellertid de linjära petrokemiska kolvätena (dodekan, undekan, heptan) som kategoriseras som de grönaste lösningsmedlen i kluster 2 på hög konfidensnivå. Kluster 3 lösningsmedel är mindre benägna att vara giftiga för vattenmiljön och är oftare biobaserade än de andra två klustren. Bortsett från ett par klorerade lösningsmedel består kluster 3 mestadels av mycket polära lösningsmedel (vatten, glycerol, etanol, acetonitril etc.).
hur brist på data påverkar rankningen av lösningsmedel kan påvisas för utvalda lösningsmedel inom kluster 2 (Fig. 16) . Poäng för rankningen ställs in mellan 1 och 0, men endast lösningsmedlens relativa position visas i Fig. 16, först den grönaste av de 35 lösningsmedlen i kluster 2. Inget av lösningsmedlen i kluster 2 har fotokemisk ozonskapningspotential (POCP) – data, och därför kunde den högsta konfidensgrönhetsbedömningen inte utföras. n-Heptane har till exempel alla uppgifter som behövs för att rangordnas enligt den höga konfidensnivån. Rankad tredje anses det vara grönare än metyllaurat (4: e). Metyloleat å andra sidan kan i bästa fall rangordnas enligt medelsäkerhetsnivån. Om metyloleat jämförs med andra lösningsmedel måste samma konfidensnivå användas, och endast för kluster 2. Ett drastiskt fall i upplevd grönhet inträffar för n-heptan när man flyttar över till medel-och låga konfidensnivåer, där mindre data tillämpas i rankningen (Fig. 16). I allmänhet ger konventionella alkaner och biobaserade kolväten plats för FAMEs vid medel-och låga konfidensnivåer. Limonen och p-cymene är mer motståndskraftiga mot ett fall i rankningen, delvis för att de är förnybara och det är ett av de fem kriterierna som återstår på lägsta konfidensnivå. De motsägelsefulla tolkningar av n-heptane, ibland anses i topp tre för greenness, men ibland i botten 2, betonar starkt att data är av största vikt. Mer kvalitetsdata behövs för mindre vanliga lösningsmedel, men också vilka data som väljs ut och används i en grönhetsbedömning är avgörande. Naturen av grön kemi som en tillämpad disciplin är beroende av bedömning till en viss grad. Detta innebär att en konsensus inte kan förväntas, och kommer alltid att lämna utrymme för oenighet.
valda lösningsmedelsrankningar från kluster 2 i den kemometriska lösningsmedelsvalsguiden
den kemometriska metoden för kluster och rankning av lösningsmedel har upprepade att vissa typer av lösningsmedel har i sig oönskade egenskaper. Därför är val av lösningsmedel på en direkt substitutionsbasis som liknar likadan restriktiv. Att förlita sig endast på den befintliga katalogen av i stort sett konventionella lösningsmedel, är det inte möjligt att ha en grön lösningsmedelsersättning lätt tillgänglig för varje applikation. Gröna lösningsmedel tenderar att vara likartade (t.ex. alkoholer och estrar) och så finns ett överflöd av gröna lösningsmedelsalternativ i vissa områden med lösningsmedelsanvändning men ett desperat behov kvarstår hos andra. Det som också har visats är att slutsatserna från en lösningsmedelsvalsguide kan vändas helt beroende på vilka data som används, vilket verkligen skadar förtroendet för att använda dessa verktyg.