tPA används i vissa fall av sjukdomar som har blodproppar, såsom lungemboli, hjärtinfarkt och stroke, i en medicinsk behandling som kallas trombolys. Den vanligaste användningen är för ischemisk stroke. Det kan antingen administreras systemiskt vid akut hjärtinfarkt, akut ischemisk stroke och de flesta fall av akut massiv lungemboli eller administreras genom en arteriell kateter direkt till ocklusionsstället vid perifer arteriell trombi och trombi i benets proximala djupa vener.

ischemisk strokeEdit

StatisticsEdit

det har funnits tolv storskaliga, högkvalitativa studier av rtPA vid akut ischemisk stroke. En metaanalys av dessa studier drog slutsatsen att rtPA som gavs inom 6 timmar efter en stroke signifikant ökade oddsen för att vara levande och oberoende vid slutlig uppföljning, särskilt hos patienter som behandlades inom 3 timmar. En signifikant dödlighet noterades dock, främst från intrakraniell blödning efter 7 dagar, men senare var mortaliteten inte signifikant bland behandlade och icke-behandlade patienter.

det har föreslagits att om tPA är effektivt vid ischemisk stroke, måste den administreras så tidigt som möjligt efter uppkomsten av strokesymtom, med tanke på att patienter uppvisar en ED i tid. Många nationella riktlinjer inklusive AHA har tolkat denna kohort av studier som tyder på att det finns specifika undergrupper som kan dra nytta av tPA och därmed rekommendera dess användning inom ett begränsat tidsfönster efter händelsen. Protokollriktlinjer kräver användning intravenöst inom de första tre timmarna av händelsen, varefter dess nackdelar kan uppväga dess fördelar.till exempel säger Canadian Stroke Network guideline ”alla patienter med inaktiverande akut ischemisk stroke som kan behandlas inom 4, 5 timmar efter symptomstart bör utvärderas utan dröjsmål för att bestämma deras behörighet för behandling” med tPA. Försenad presentation till ED leder till minskad behörighet; så få som 3% av personerna kvalificerar sig för denna behandling. På samma sätt i USA brukade administrationsfönstret vara 3 timmar från symptomstart, men de nyare riktlinjerna rekommenderar också användning upp till 4.5 timmar efter symptomstart, beroende på patientens presentation, tidigare sjukdomshistoria, nuvarande comorbiditeter och läkemedelsanvändning. tPA verkar visa fördel inte bara för stora artärocklusioner utan också för lacunar stroke. Eftersom tPA löser blodproppar finns risk för blödning vid användning.

administrationskriterieredit

användning av tPA i USA vid behandling av patienter som är berättigade till användning, har inga kontraindikationer och ankomst till behandlingsanläggningen mindre än 3 timmar efter symtomdebut rapporteras ha fördubblats från 2003 till 2011. Användning på patienter med milda underskott, av icke-vit ras/etnicitet och äldsta ålderdom ökade. Men många patienter som var berättigade till behandling behandlades inte.

tPA har också givits till patienter med akut ischemisk stroke över 90 års ålder. Även om en liten del av patienterna 90 år och äldre behandlade med tPA för akut ischemisk stroke återhämtar sig, har de flesta patienter ett dåligt 30-dagars funktionellt resultat eller dör. Nonagenarians kan göra såväl som octogenarians efter behandling med IV-tPA för akut ischemisk stroke. Dessutom hade personer med frostskada som behandlades med tPA färre amputationer än de som inte behandlades med tPA.

allmänt samförstånd om användningedit

det finns enighet bland strokespecialister att TPA är standarden för vård för berättigade strokepatienter, och fördelarna överväger riskerna. Det finns betydande debatt främst i akutmedicinssamhället om rekombinant tPA: s effektivitet vid ischemisk stroke. Nnt-gruppen på evidensbaserad medicin drog slutsatsen att det var olämpligt att kombinera dessa tolv studier i en enda analys på grund av väsentlig klinisk heterogenitet (dvs. variationer i studiedesign, inställning och populationsegenskaper). Genom att undersöka varje studie individuellt noterade nnt-gruppen att två av dessa studier visade nytta för patienter som fick tPA (och att med hjälp av analysmetoder som de tycker är bristfälliga); fyra studier visade skada och måste stoppas innan de slutfördes; och de återstående studierna visade varken nytta eller skada. På grundval av detta bevis rekommenderade nnt-gruppen mot användning av tPA vid akut ischemisk stroke. Nnt-gruppen noterar att fallet för 3-timmars tidsfönster till stor del härrör från analys av två försök: NINDS-2 och undergruppsresultat från ist-3. ”Men förutsatt att tidig (0-3h) administrering är bättre än senare administrering (3-4, 5 h eller 4, 5-6h) undergruppens resultat av IST-3 föreslår en osannolik biologisk effekt där tidig administrering är fördelaktig, 3-4, 5 h administrering är skadlig och 4, 5-6h administrering är återigen fördelaktig.”Faktum är att även den ursprungliga publikationen av ist-3-studien fann att tidsfönstereffekter inte var signifikanta prediktorer för resultatet (p=0.61). I Storbritannien har oro från strokespecialister lett till en granskning av läkemedels-och Hälsovårdsmyndighetens tillsynsmyndighet.

Lungembolismedit

lungemboli (blodproppar som har flyttat till lungartärerna) behandlas vanligtvis med heparin i allmänhet följt av warfarin. Om lungemboli orsakar allvarlig instabilitet på grund av högt tryck på hjärtat (”massiv PE”) och leder till lågt blodtryck rekommenderas rekombinant tPA.

rekombinanta vävnadsplasminogenaktivatorer (r-tPA)redigera

tPA producerades först av rekombinanta DNA-tekniker vid Genentech 1982.

plasminogenaktivatorer av vävnadstyp identifierades initialt och isolerades från däggdjursvävnader, varefter ett cDNA-bibliotek etablerades med användning av omvänd transkriptas och mRNA från humana melanomceller. Ovannämnda mRNA isolerades med användning av antikroppsbaserad immunoprecipitation. Det resulterande cDNA-biblioteket screenades därefter via sekvensanalys och jämfördes med ett helt genombibliotek för bekräftelse av specifik proteinisolering och noggrannhet. cDNA klonades till en syntetisk plasmid och uttrycktes initialt i E. coli-celler, följt av jästceller med framgångsrika resultat bekräftade via sekvensering innan de försökte i däggdjursceller. Transformanterna valdes med användning av metotrexat. Metotrexat stärker urvalet genom att hämma DHFR-aktivitet som sedan tvingar cellerna att uttrycka mer DHFR (exogen) och följaktligen mer rekombinant protein för att överleva. De högaktiva transformanterna placerades sedan därefter i en industriell jäsning. TPA som sedan utsöndrades i odlingsmediet isolerades och uppsamlades för terapeutisk användning. För farmaceutiska ändamål var tPA det första farmaceutiska läkemedlet som framställdes syntetiskt med användning av däggdjursceller, särskilt ovarieceller från kinesisk hamster (CHO). Rekombinant tPA kallas vanligtvis r-tPA och säljs under flera varumärken.