den dubbla trombocythämmande behandlingen (DAPT)1-studien var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som jämförde trombocythämmande behandling i 30 månader mot 12 månader efter perkutan koronarintervention och placering av en läkemedelseluterande stent. Efter stentplacering fick patienterna 12 månaders dubbel trombocythämmande behandling bestående av aspirin plus antingen klopidogrel (Plavix) eller prasugrel (Effient) och randomiserades sedan till fortsatt behandling under ytterligare 18 månader med dubbel trombocythämmande behandling (aspirin plus klopidogrel eller prasugrel) eller till aspirin plus placebo. Utredarna valde de trombocytaggregationshämmande medel som patienterna fick, med cirka två tredjedelar som fick klopidogrel och en tredjedel som fick prasugrel. Akut koronarsyndrom var indikationen för stenten hos cirka 46% av patienterna.
DAPT-studien visade att den 30-månaders förlängda trombocythämmande behandlingen med klopidogrel eller prasugrel minskade risken för stenttrombos och hjärtattacker, men ökade risken för blödning och total risk för dödsfall jämfört med 12-månadersgruppen. Den högre dödsfrekvensen berodde främst på ett större antal dödsfall från icke-kardiovaskulära orsaker, främst cancer och trauma. Den ökade dödsfrekvensen var uppenbar hos patienter som fick klopidogrel men inte prasugrel.
för att undersöka signalerna för ökad risk för dödsfall och cancerrelaterad död från DAPT-studien utvärderade FDA DAPT-studien och utförde metaanalyser på provnivå av andra stora, långsiktiga studier som hade tillgängliga data om dödsfrekvenser, dödsfrekvenser från cancer eller cancerbiverkningar. Studier som ingick i metaanalyserna hade en klopidogrel Plus aspirinarm (lång sikt var 12 månader eller längre), en jämförelsearm av antingen aspirin ensamt eller kortvarigt klopidogrel plus aspirin (6 månader eller mindre) och hade en planerad uppföljning på minst ett år. Vi fokuserade vår undersökning på klopidogrel eftersom resultat från DAPT-studien föreslog en ökning av risken för död och cancerdöd i den gruppen; data om prasugrel presenteras också som sammanhang för klopidogrel-resultaten.
undersökning av signalen om ökad död av alla orsaker
i DAPT-studien var förlängd användning av clopidogrel plus aspirin associerad med en signifikant ökad risk för dödsfall (2, 2% i 30 månader mot 1, 5% i 12 månader), medan ingen ökad risk observerades för prasugrel plus aspirin (1, 6% i 30 månader mot 1, 6% i 12 månader).metaanalysen på FDA-provnivå inkluderade 12 försök2 – 13 (56 799 patienter) för att undersöka effekten av klopidogrel på dödlighet av alla orsaker. Incidensen av mortalitet av alla orsaker var 6,7% för den långsiktiga clopidogrel plus aspirinarmen och 6,6% för komparatorn vilket resulterade i Mantel Haenszel riskskillnad (MH RD) = 0,04%, 95% konfidensintervall (CI) på (-0,35%, 0,44%).
en liknande metaanalys som fokuserade på delmängden av 9 av dessa studier (45 374 patienter) som registrerade patienter med kranskärlssjukdom eller patienter med risk för kranskärlssjukdom föreslog också ingen skillnad i risken för dödlighet av alla orsaker: .
undersökning av signalen om ökad risk för cancerdöd
i DAPT-studien var risken för cancer rapporterad som en biverkning inte annorlunda mellan 30-månaders (2, 4% ) och 12-månaders (2, 3%) grupper som fick klopidogrel när de övervägde cancer rapporterade efter inskrivning (från månad 0 till 33 i studien). Vi utförde flera analyser av cancerbiverkningsdata, inklusive” nya ” cancer hos patienter utan cancerhistoria eller cancerhistoria på en annan plats än den rapporterade biverkningen, och av cancerstället. Den relativa risken för cancer för 30 månader mot 12 månaders arm i klopidogrel-gruppen varierade från 0,95 till 1,2, beroende på analysen. Analyser av tid till första rapporterade cancerbiverkningar visade en riskkvot på 1,06, 95% ki (0,80, 1,41) för all cancer och 0,95, 95% ki (0,70, 1,28) för ny cancer. Liknande analyser för prasugrel-gruppen resulterade i relativa risker för cancerrelaterade biverkningar från 1, 4 till 1, 6 och riskkvoter på 1, 51, 95% ki (0, 97, 2, 36) för all cancer och 1, 51, 95% ki (0, 96, 2, 40) för ny cancer. Mönstren på de rapporterade cancerplatserna tyder inte på platsspecifika effekter.
trots ingen ökning av risken för cancerrelaterade biverkningar för klopidogrel i 30-månadersgruppen i DAPT-studien ökade risken för cancerrelaterad död jämfört med 12-månadersgruppen (0, 7% i 30 månader mot 0, 2% i 12 månader). Däremot var det för prasugrel en trend mot en högre risk för cancerbiverkningar i 30-månadersarmen jämfört med 12-månadersarmen (se ovan), men risken för cancerdöd var identisk i båda studiearmarna (0,4% mot 0,4%). Dessa resultat är svåra att förena.för att undersöka cancersignalen för klopidogrel i andra kliniska prövningar än DAPT-studien utförde FDA två metaanalyser på provnivå. Den första var en analys av cancerrelaterade biverkningar från fyra studier med information om cancer biverkningar2 – 5 (37 835 patienter) som jämförde långvarig användning av klopidogrel och aspirin med användning av antingen aspirin ensam eller kortvarig klopidogrel plus aspirin. Incidensen av cancerbiverkningar var 4,2% för det långsiktiga clopidogrel plus aspirin jämfört med 4,0% för jämförelsen. Det fanns ingen uppenbar skillnad i incidensen av cancerbiverkningar mellan patienter som fick långtidsbehandling med klopidogrel plus aspirin och kontrollpatienter i de fyra studierna .
den andra metaanalysen på provnivå utfördes för att bedöma cancerrelaterad död och inkluderade fem studier med information om cancerdöd2-6 (40 855 patienter). Förekomsten av cancerdöd var 0,9% för den långsiktiga clopidogrel plus aspiringruppen mot 1,1% för komparatorn. Det fanns ingen uppenbar skillnad i förekomsten av cancerdödsfall mellan de långsiktiga clopidogrel plus aspirin och kontrollgrupperna i de fem studierna .
resultaten från DAPT-studien avseende cancerrelaterade biverkningar (ökade för prasugrel, men inte för klopidogrel) och cancerrelaterad död (ökade för klopidogrel, men inte för prasugrel) har inte observerats i våra analyser av andra randomiserade kontrollerade kliniska prövningar. FDA: s metaanalyser på provnivå av andra studier som utförts för att utvärdera den potentiella signalen från DAPT tyder inte på en ökad risk för cancerbiverkningar eller cancerrelaterad död i samband med långvarig klopidogrel-behandling.
slutsats
våra recensioner fann inga bevis för varken en skadlig eller fördelaktig effekt av klopidogrel på den totala dödligheten hos en befolkning med eller risk för kranskärlssjukdom och ingen effekt på cancer.