sjukdomsbörda

för män i USA är livstidsrisken för att diagnostiseras med prostatacancer cirka 11% och livstidsrisken för att dö av prostatacancer är 2,5%.1 år 2013, det senaste året för vilket data finns tillgängliga, diagnostiserades cirka 172 000 män i USA med prostatacancer och nästan 28 000 dog av prostatacancer.22 Från 2003 till 2012 minskade dödligheten i prostatacancer bland amerikanska män betydligt med 3, 4% per år (3, 3% och 3.9% per år i vita respektive svarta män).23 de flesta fall av prostatacancer som finns i obduktionsstudier är mikroskopiska, väldifferentierade skador som inte påverkade människors hälsa under deras livstid. Data från screeningförsök tyder på att många fall av lågriskcancer som upptäckts genom screening aldrig skulle ha orsakat symtom eller påverkat mäns hälsa om de aldrig hade identifierats genom screening.

omfattning av granskning

för att uppdatera sin rekommendation från 2012 beställde USPSTF en systematisk granskning av bevisen om fördelarna och skadorna med PSA-baserad screening för prostatacancer och efterföljande behandling av skärmdetekterad prostatacancer.3, 4 USPSTF beställde också en översyn av flera kontextuella frågor, inklusive en översyn av befintliga beslutsanalysmodeller och vad de föreslår om potentialen för att mildra skadorna vid screening och behandling och överdiagnoshastigheten för PSA-baserad screening.14,24 de beställda recensionerna undersökte också effektiviteten och skadorna av PSA-baserad screening i patientpopulationer med högre risk för prostatacancer, inklusive äldre män, Afroamerikanska män och män med en familjehistoria av prostatacancer.

effektivitet av tidig upptäckt

potentiella fördelar med Screening

för att förstå de potentiella fördelarna med PSA-baserad screening för prostatacancer undersökte USPSTF resultaten från erspc -, PLCO-och CAP-försöken och platsspecifika rapporter från 4 erspc-försöksställen. För att förstå effektiviteten av behandlingen av skärmdetekterad prostatacancer i tidigt stadium undersökte USPSTF också resultaten av 3 randomiserade studier och 9 kohortstudier.3

erspc-studien tilldelade slumpmässigt en kärngrupp på mer än 160 000 män i åldern 55 till 69 år från 7 europeiska länder till PSA-baserad screening jämfört med vanlig vård.8 fyra erspc-platser rapporterade om den kumulativa förekomsten av metastatisk prostatacancer. Efter en medianuppföljning på 12 år var risken för att utveckla metastatisk prostatacancer 30% lägre bland män randomiserade till screening jämfört med vanlig vård( RR, 0,70 ; P = 0,001). Den absoluta minskningen av den långsiktiga risken för metastatisk prostatacancer i samband med screening var 3, 1 fall per 1000 män.11 efter en medianuppföljning på 13 år var dödligheten i prostatacancer bland män i åldern 55 till 69 år 4,3 dödsfall per 10 000 personår i screeninggruppen och 5,4 dödsfall per 10 000 personår i den vanliga vårdgruppen (RR, 0,79 ; P = 0,001).8 ERSPC-studien fann inte någon minskning av dödligheten av alla orsaker.8

resultaten från den övergripande erspc-studien ger några av de viktigaste bevisen om de potentiella fördelarna med PSA-baserad screening för prostatacancer. Studien bedömdes som rättvis kvalitet av USPSTF review på grund av flera viktiga metodologiska problem, inklusive observerade skillnader i hur män i screening-och kontrollgrupperna behandlades för prostatacancer. Bland män som diagnostiserats med icke-metastatisk prostatacancer genomgick en större andel män i screeninggruppen radikal prostatektomi (41,3%) än i den vanliga vårdgruppen (32,8%).25 även om man kan förvänta sig behandlingsskillnader genom screeninggrupp om screening ger ett skifte mot mer lokaliserade kliniska stadier, kvarstod behandlingsskillnader mellan ERSPC-studiegrupper även med stratifiering efter kliniskt stadium och tumörkvalitet. Orsaken till dessa skillnader är inte känd.

i prostatakomponenten i PLCO-studien randomiserades mer än 76 000 män i åldern 55 till 74 år till antingen årlig PSA-baserad screening i 6 år eller vanlig vård. Onormala screeningresultat (PSA-nivå > 4.0 ng/mL eller onormala digitala rektala undersökningsresultat) vidarebefordrades till patienter och deras primärvårdskliniker, som samordnade ytterligare diagnostisk utvärdering.17 majoriteten av männen var icke-spansktalande vita(86,2% respektive 83,8% av screenings-och kontrollgrupperna). Ungefär en tredjedel av männen i båda grupperna hade antingen ett PSA-test eller digital rektal undersökning inom 3 år före inskrivning. Uppskattningsvis 78% av männen i kontrollgruppen hade ett PSA-test under screeningfasen av försöket.25 i genomsnitt fick män i interventionsgruppen 5 PSA-test under screeningsfasen av försöket och män i den vanliga vårdgruppen fick 3 PSA-test.26 denna höga PSA-testfrekvens i kontrollgruppen begränsar studiens förmåga att identifiera en potentiell screeningfördel. Trots den vanliga användningen av PSA-testning i kontrollgruppen diagnostiserades fler fall av prostatacancer efter 13 år i screeninggruppen än i kontrollgruppen (108,4 mot 97,1 fall per 10 000 personår) (RR, 1,12 ). Vid en median uppföljning av 14.8 år i PLCO-studien var dödligheten i prostatacancer inte signifikant annorlunda mellan interventions-och kontrollgruppen (4,8 mot 4,6 dödsfall per 10 000 personår) (RR, 1,04 ).7 Detta resultat utesluter inte möjligheten att minska dödligheten i prostatacancer från screening för prostatacancer.

CAP-studien var en randomiserad klusterstudie i Storbritannien bland 415 357 män i åldern 50 till 69 år inbjudna till en enda PSA-baserad screening för prostatacancer.12 män med en PSA-nivå på 3,0 ng/mL eller högre hänvisades till biopsi. Män med lokaliserad prostatacancer erbjöds inskrivning i Prostatatestning för Cancer och behandling (skydda) rättegång, där det primära resultatet var prostatacancer dödlighet. På interventionsställen fick 34% av männen ett giltigt PSA-screeningtest; andelen män på kontrollplatser som fick ett PSA-test för screeningändamål uppskattades vara cirka 10% till 15% under 10 år. Efter en medianuppföljning på 10 år var det ingen signifikant skillnad i prostatacancer dödlighet mellan gruppen män inbjudna till screening och kontrollgrupp (RR, 0,99 ; P = 0,49).

varken erspc -, PLCO-eller CAP-försöken eller någon av ERSPC-platsspecifika analyser fann en övergripande dödlighet av alla orsaker från screening för prostatacancer.

det finns begränsade data om nyttan av screening hos yngre män. PLCO-rättegången rekryterade inte män yngre än 55 år. Erspc-studien rapporterade en något högre och icke-signifikant riskreduktion (RR, 0, 84 ) för prostatacancer dödlighet hos män i åldern 50 till 55 år jämfört med män i kärngruppen i åldern 55 till 69 år (RR, 0, 79 ).

det finns få data som screening är effektiv hos män äldre än 70 år. PLCO-och ERSPC-försöken registrerade män 74 år och yngre; män äldre än 70 år var inte i kärnåldersgruppen (55-69 år) i ERSPC-studien. CAP-rättegången registrerade inte män äldre än 69 år. I erspc-studien var andelen prostatacancer dödlighet i screening vs kontrollgrupp bland män 70 år och äldre vid randomisering 1,17 (95% CI, 0,82-1,66); emellertid fann ett statistiskt test ingen signifikant heterogenitet mellan åldersgrupper. I PLCO-studien var det analoga hastighetsförhållandet vid en medianuppföljning av 13 år bland män i åldern 65 till 74 år vid randomisering 1,02 (95% CI, 0,77-1,37); testet för heterogenitet var inte signifikant (P = 0,81).

potentiella fördelar med behandling

USPSTF undersökte 3 högkvalitativa randomiserade studier av behandling av lokal prostatacancer och 9 observationskohortstudier för att förstå den potentiella fördelen med aktiv behandling (radikal prostatektomi eller strålbehandling) jämfört med konservativ behandling (aktiv övervakning eller vaksam väntan) på total dödlighet, prostatacancer dödlighet och progression till metastatisk prostatacancer.3

UK ProtecT-studien randomiserade mer än 1600 män i åldern 50 till 69 år med skärmdetekterad, lokaliserad prostatacancer till radikal prostatektomi, strålbehandling eller aktiv övervakning och följde upp dem i 10 år. Cirka 77% av männen hade låggradig prostatacancer (Gleason-poäng på 6) med en gynnsam prognos. Således hade vissa män randomiserade till aktiv övervakning en mellanklassig tumör (eller andra tumöregenskaper) så att de kanske inte har ansetts vara en kandidat för aktiv övervakning i vissa inställningar. Studien fann inte någon signifikant förbättring av dödlighet i alla orsaker eller prostatacancer i någon av behandlingsgrupperna. Den oväntat höga överlevnadsgraden över försöksgrupperna (99%) gjorde eventuella skillnader svårare att upptäcka. Långsiktiga uppföljningsstudier kan ge viktig ytterligare information. Studien rapporterade en signifikant minskning av progression till metastatisk cancer när man jämför både radikal prostatektomi (61% reduktion ) och strålbehandling (52% reduktion ) med aktiv övervakning. I den aktiva övervakningsgruppen, 6.0% av männen utvecklade metastatisk cancer, jämfört med 2,7% och 2,3% i strålterapi respektive radikala prostatektomigrupper. Under den 10-åriga uppföljningsperioden gick 54,8% av männen randomiserade till aktiv övervakning över till aktiv behandling.15

de andra 2 randomiserade studierna av radikal prostatektomi ägde rum före utbredd PSA-baserad screening och rekryterade därmed många män med tumörer upptäckta från kliniska symtom. Cirka 50% av männen i den USA-baserade Prostatacancerintervention vs Observation Trial (PIVOT) och nästan 90% av männen i den skandinaviska Prostatacancergruppen-4 (SPCG-4) studien hade palpabla tumörer. SPCG-4-studien jämförde radikal prostatektomi med vaksam väntan (ett passivt protokoll som skiljer sig från aktiv övervakning) och fann en signifikant minskning över 13 år i all orsak och prostatacancer dödlighet.27 PIVOT-studien fann inte signifikanta minskningar totalt sett i dödlighet av alla orsaker eller prostatacancer.28 senaste resultat från utökad uppföljning av PIVOT-studien till en median på 12,7 år rapporterade liknande resultat; radikal prostatektomi minskade inte signifikant prostatacancerdödligheten (HR, 0,63 ) eller dödlighet av alla orsaker (HR, 0,94) jämfört med konservativ hantering.29

flera kohortstudier som undersökte radikal prostatektomi eller strålbehandling fann signifikanta minskningar av prostatacancerdödligheten när man jämför aktiv behandling med vaksam väntan eller andra konservativa tillvägagångssätt.3 kohortstudieresultaten bör dock tolkas med försiktighet på grund av risken för bias i behandlingstilldelningen. I dessa kliniska inställningar kan män som är friskare ha varit mer benägna att få aktiv behandling.

två studier rapporterade om skillnaden i nytta efter ålder. PIVOT-studien rapporterade inga signifikanta skillnader efter ålder (yngre eller äldre än 65 år) i sambandet mellan radikal prostatektomi och dödlighet av alla orsaker. I SPCG-4-studien minskade risken för dödlighet av alla orsaker efter radikal prostatektomi jämfört med vaksam väntan inte signifikant bland män 65 år och äldre (men minskade signifikant hos män yngre än 65 år).

potentiella skador på Screening och behandling

potentiella skador på Screening och diagnos

förutom erspc-och PLCO-försöken undersökte USPSTF resultaten av en kohortstudie av god kvalitet inbäddad i ProtecT trial (Prostatabiopsieffekter), en kohortstudie av rättvis kvalitet som genomfördes i US Department of Veterans Affairs (VA) hälsosystem, samt en rapport om komplikationer av prostatabiopsi från erspc Rotterdam-webbplatsen för att förstå de potentiella skadorna vid screening och diagnos.3

i de stora RCT: erna hade en fjärdedel till en tredjedel av männen som erbjöd PSA-baserad screening minst 1 positivt screeningtestresultat. I PLCO-studien hade 13% av männen genomgått minst 1 biopsi. I erspc-studien utfördes nästan 28 biopsier för varje 100 män randomiserade till screening.3 i Sondstudien rapporterade 7,3% av männen måttlig eller större smärta, 5,5% rapporterade måttlig till svår feber och 26,6% rapporterade besvärlig hematospermi inom 35 dagar efter biopsi.28 komplikationer från transrektal prostatabiopsi resulterade i 1,3% av männen i den brittiska kohorten, 1.6% av männen i VA-kohorten och 0,5% av männen i Rotterdam-kohorten som kräver sjukhusvistelse.30-32 i dessa studier visade två tredjedelar till tre fjärdedelar av biopsier att PSA-screeningtestet var falskt positivt.3

överdiagnos, identifiering av asymptomatisk cancer som aldrig skulle orsaka symtom eller bidra till döden, är en av de viktigaste skadorna av PSA-baserade screeningprogram. Även om det inte finns något sätt att slutgiltigt bestämma överdiagnosfrekvensen, använde USPSTF data från försök och granskade beslutsanalysmodeller för att uppskatta överdiagnosfrekvensen. Försöksdata tyder på att 21% av fallen av skärmdetekterad cancer i PLCO-studien och 50% i ERSPC-studien var överdiagnostiserade.3 med hjälp av en annan typ av metodik (dvs. inte uppskattningar baserade direkt på enskilda försök) uppskattade 3 beslutsanalysmodeller som producerades av Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network att mellan 1988 och 2000 i USA var överdiagnosfrekvensen bland fall av skärmdetekterad prostatacancer 22% till 42%.24 överdiagnos ökar med åldern; 1 studie uppskattar att överdiagnosen är mer än 15 gånger högre hos män äldre än 85 år än hos män i åldern 50 till 54 år.24

män äldre än 70 år i erspc-studien hade en högre frekvens av falskt positiva resultat än yngre män (yngre än 55 år) (20,6% mot 3,5% i den första screeningrundan). I VA-kohortstudien skickades färre Äldre män för biopsi för en PSA-nivå större än 4,0 ng/mL (50,5% av män i åldern 65-69 år jämfört med 25,4% av män i åldern 75-79 år). Data från PLCO-studien tyder på att Äldre män kan vara mer benägna än yngre män att uppleva biopsikomplikationer (28,2 mot 17,7 komplikationer per 1000 biopsier, eller 1,4; P = 0,06).

USPSTF granskade studier som utvärderade psykologiska skador på screening och diagnos. I 2 observationsstudier hade män som hade onormala PSA – screeningresultat men godartade biopsiresultat signifikant ökat oro för prostatacancer vid 6 till 8 veckor och vid 1 års uppföljning jämfört med män med normala PSA-screeningresultat.33 Efter 1 år tänkte en tredjedel av män med godartad biopsi efter ett onormalt screeningresultat om prostatacancer ”mycket” eller ”vissa” jämfört med 18% av män som hade en normal PSA-nivå (P = 0,005). I en prospektiv kohortstudie inbäddad i UK ProtecT trial (n = 7344) fanns det ingen ökning av ångest eller depression och liknande poäng på den mentala hälsokomponenten i 12-artikelns korta Formhälsoundersökning jämfört med baslinjen bland män som hade onormala PSA-screeningsresultat.34 i en tvärsnittsstudie i USA (n = 210) hade män med godartade biopsifynd efter onormala PSA-screeningresultat inte signifikant större ångest än män som hade normala resultat.35

potentiella skador på behandling

män som genomgår aktiv övervakning kan genomgå upprepade biopsier och utsättas för potentiella upprepade skador från biopsier (som diskuterats ovan). Dessutom kommer en betydande andel män att fortsätta att ha aktiv behandling med kirurgi eller strålbehandling, med resulterande skador (som diskuteras nedan).

USPSTF identifierade 3 randomiserade studier av god kvalitet och 1 rättvis kvalitet och 7 stora observationsstudier av rättvis kvalitet som undersökte de potentiella skadorna av aktiv behandling av prostatacancer.3 En metaanalys av skadorna av radikal prostatektomi drog slutsatsen att 1 man kommer att uppleva betydande urininkontinens (kräver daglig användning av kuddar eller sämre) för varje 7,9 män som genomgår radikal prostatektomi snarare än konservativ hantering (95% CI, 5,4-12,2) och 1 man kommer att uppleva långvarig erektil dysfunktion för varje 2.7 män som genomgår radikal prostatektomi snarare än konservativ hantering (95% CI, 2.2-3.6).3 dessutom hade mer än 20% av männen i PIVOT-studien en perioperativ komplikation och 5,3% av männen i en stor amerikansk kohortstudie krävde återintervention för en kirurgisk komplikation.3 en meta-analys av skadorna av strålterapi fann att 1 man kommer att uppleva långvarig erektil dysfunktion för varje 7 män som behandlas med strålbehandling snarare än konservativ hantering (95% CI, 5.1-10.7).3 även om resultaten är motstridiga över kohortstudier angående sambandet mellan urininkontinens och strålbehandling, var frekvensen av fekal inkontinens och tarm brådskande så hög som 31,8% efter strålbehandling i 1 kohortstudie,36 och dessa tarmkomplikationer var vanligare jämfört med konservativ hantering i 2 försök och 3 kohortstudier.3

Efter en medianuppföljning av 6 år i ProtecT-studien var det ingen signifikant skillnad bland män randomiserade till radikal prostatektomi, strålbehandling eller aktiv övervakning i rapporterad ångest, depression, hälsotillstånd och cancerrelaterad livskvalitet.36 den äldre SPCG-4-studien hade liknande resultat efter en medianuppföljning av 12 år när man jämförde män som fick radikal prostatektomi mot vaksam väntan.37 Det fanns inga tecken på en negativ effekt av radikal prostatektomi på generiska mått på livskvalitet jämfört med konservativ hantering i kohortstudier.

i flera studier hade män äldre än 70 år en signifikant ökad risk för medicinska komplikationer och perioperativ dödlighet efter radikal prostatektomi jämfört med yngre män.3

uppskattning av storleken på Nettoförmånen

slutsatser från beslutsanalysmodeller, som överensstämmer med resultaten från randomiserade studier och kohortstudier, tyder på att mer aggressiva screeningstrategier, särskilt de som använder en lägre PSA-tröskel för biopsi än vad som vanligtvis används i USA, ger den största potentiella minskningen av dödsfall från prostatacancer. Dessa strategier är emellertid också förknippade med fler falska positiva effekter, fler biopsier och högre överdiagnoser.24

alternativ för att minska överdiagnosfrekvensen inkluderar att sänka åldern för att stoppa screening, förlänga intervallet mellan screeningar och använda högre PSA-trösklar för biopsi. Men ingen strategi eliminerar helt överdiagnos. PSA-baserad screening för prostatacancer varje 2 eller 4 år istället för årligen verkar ge en bra avvägning mellan en minskning av överdiagnos och en liten minskning av dödlighetsförmånen.24

Beslutsanalysmodeller bekräftar USPSTF: s slutsats att den totala fördelen med PSA-baserad screening för prostatacancer är känslig för värdena hos enskilda män. Storleken på nettofördelen med PSA-baserad screening beror på hur varje man väger de potentiella fördelarna och skadorna med screening, diagnos och behandling. Värdet en man placerar på potentiella fördelar och skador kan också förändras över tiden. Det kan därför vara användbart för kliniker att regelbundet se över beslutet att screena (eller inte screena) med sina patienter (tabell).även om aktiv övervakning kan minska exponeringen för de potentiella skadorna av aktiv behandling, kan det inte ses positivt av vissa män som värderar definitiva åtgärder, är oroade över upprepade biopsier eller vill undvika en potentiell ökning av metastatisk cancer.

svar på offentlig kommentar

ett utkast till version av detta rekommendationsuttalande publicerades för offentlig kommentar på USPSTF: s webbplats från 11 April till 8 maj 2017. Ett antal kommentarer föreslog att eftersom män nu lever längre, de bör screenas bortom 70 års ålder. USPSTF ansåg emellertid andra bevis utöver data om förväntad livslängd när man rekommenderade mot screening hos män äldre än 70 år, inklusive resultat från stora screeningstudier som inte rapporterade en dödlighetsförmån för män äldre än 70 år och bevis på ökad sannolikhet för skada från screening, diagnostisk utvärdering, behandling, överdiagnos och överbehandling. Flera kommentarer begärde en rekommendation för yngre män och för PSA-baserad screening vid baslinjen hos män 40 år och äldre eller 50 år och äldre. USPSTF fann otillräckliga bevis för att screening av yngre män eller utförande av PSA-baserad screening vid baslinjen ger nytta.

flera kommentarer bad om förtydligande om vilka nya bevis som ledde till förändringen från en d till en C-klass. De nya bevisen inkluderade långsiktig uppföljning av erspc-studien och nya data om minskning av risken för metastatisk sjukdom med screening. Även om den extra fördelen som rapporterades från den ytterligare uppföljningen till 13 år (från 10 år) i erspc-studien ökade antalet räddade liv från 1.07 till 1.28 (en liten mängd, enligt vissa kommentarer) gav dessa resultat USPSTF mer förtroende för att fördelen med screening kunde vara större under en 20 – till 30-årsperiod. Bevis som nyligen beaktats sedan utkastet till rekommendationsuttalande publicerades för kommentar inkluderar CAP-rättegången, bevis på psykologiska skador och långsiktig uppföljning av PIVOT-rättegången. Detta bevis ledde USPSTF att fortsätta att dra slutsatsen att det finns en liten fördel för vissa män. USPSTF erkänner vikten av de potentiella skadorna vid screening och behandling, inklusive psykologiska skador och skador från aktiv övervakning, och har lagt till information om detta bevis till motiveringen, kliniska överväganden och Diskussionssektioner. Nya bevis från den nyligen publicerade CAP-rättegången lades till. Med tanke på begränsningarna i CAP-studien, inklusive att den endast undersökte 1-tiden PSA-baserad screening och den lilla skillnaden mellan andelen män i kontroll-och interventionsgrupperna (cirka 10% -15% respektive 34%) som fick PSA-baserad screening, ändrade resultaten av denna studie inte USPSTF: s övergripande bedömning av bevisen och dess rekommendation.