För fem hundra miljoner år sedan inträffade en extraordinär utveckling i cellulär utveckling: bildandet av en isolerande mantel (myelin) på nervfibrer (axoner) hos ryggradsdjur. Myelinhöljet transformerade hur neurala impulser överförs genom att tvinga handlingspotentialer att” hoppa ” snabbt mellan periodiska raster i myelin (noder av Ranvier), vilket dramatiskt ökar överföringshastigheten och höjer nervfunktionen långt bortom ryggradslösa djur. Inte förrän utvecklingen av elektronmikroskopi avslöjades den överraskande submikroskopiska strukturen hos myelin. I stället för att vara en utsöndring av axonen befanns myelin vara en tjock omslag av mycket komprimerade lager av cellmembran spunnet runt axonen av icke-neuronala celler (glia). Myelin och noderna i Ranvier är de mest komplexa cellcellskorsningar som är kända, vilket kräver exakt cellcellsigenkänning, syntes av stora mängder specialiserat cellmembran och invecklad cellmotilitet för att linda upp till 100 lager membran runt axoner. Skador på myelin är källan till mycket sjukdom och funktionshinder, och nyligen har myelin väckt uppmärksamhet som en möjlig ny cellulär mekanism som deltar i lärande (Fields, 2010). Studierna av Snaidero et al. (2014), ge ny information om celldynamik och molekylär signalering som styr myelinbildning och ombyggnad. Arbetet främjar förståelsen för hur myelinmembran läggs till den befintliga manteln, vilket har betydelse för nervsystemets utveckling, sjukdom och förståelse för hur myelin kan ombyggas för att optimera funktionen.

i centrala nervsystemet bildas myelin av multipolära glia, oligodendrocyter, som kan förlänga dussintals smala cellprocesser för att döda flera axoner samtidigt. Förpackning av flera lager av membran runt en axon som man skulle blåsa elektriskt tejp på en tråd är en topologisk omöjlighet för en multipolär cell. Myelin bildas i PNS (perifert nervsystem) och CNS genom den innersta arkliknande glialprocessen i kontakt med axonen som spiraler runt den och spinner ut flera lager av överlappande membran. Cytoplasma utvisas från alla utom de innersta och yttersta skikten i myelinhöljet. I de mellanliggande skikten samlas cellmembranen för att bilda kompakt myelin genom verkan av myelin basiskt protein (MBP), som företrädesvis finns i de komprimerade skikten av myelin. Myelineringsprocessen börjar när en oligodendrocytcellsprocess kontaktar en axon och bildar en specialiserad membrankorsning ”punktsvetsning”, som beskrivs av Luse 1959. Denna korsning förstås nu vara en specialiserad membrandomän för intercellulär kommunikation mellan glialcellsprocessen och axon (Wake et al., 2011). Glialprocessen expanderar sedan i sidled längs axonen och börjar omringa den på ett icke-enhetligt sätt (Luse, 1959). Eftersom segmentet av myelin mellan varje nod av Ranvier är flera gånger större än en oligodendrocyt, när den lindas, expanderar glialcellsprocessen i sidled till ett band som breddar sig i bredd för att linda hela internodallängden. Detta kan ses i levande avbildningsstudier, där processen har liknats vid att göra en croissant från en triangulär bit deg (Sobottka et al., 2011). Med hjälp av liknande metoder och seriell blockavbildning av myelinering i zebrafisk, Snaidero et al., tillhandahålla data som överensstämmer med denna mekanism för myelinbildning (Figur 1).

Snaidero och kollegor tar upp frågan om hur membran och proteiner levereras till myelins framryckande inre tunga, inte bara under utveckling utan under hela livet eftersom längden på myelinhöljet måste expandera och ytterligare lager av myelin läggs till när axoner växer i kaliber och längd med kroppstillväxt.

oligodendrocyter är mycket polariserade celler som syntetiserar stora mängder specialiserat membran för att förankra axoner. Följaktligen är handel med vesiklar, specifika mRNA och proteiner mycket polariserade och exakt sorterade i oligodendrocyter för att generera och bibehålla den unika sammansättningen av myelinhöljet och cellkroppsmembrandomänerna. Vesikulärt stomatitvirus glykoprotein( VSC-G), en markör för handel till den basolaterala regionen av celler, handlas bort från cellkroppen och ackumuleras selektivt i myelinskidan subcellulär domän av oligodendrocyter i cellkultur (Baron et al., 1999). Leverans av VSC till membranet beror på submembran F-aktin vid framkanten, vilket visas genom att störa cytoskelettet eller förändra aktinpolymerisation med proteinkinaser. Snaidero et al., replikera dessa cellodlingsresultat och visa att detta också sker in vivo genom att injicera viruset i hjärnan under myelinering av corpus callosum och observera VSC som ackumuleras vid myelins inre tunga intill axonmembranet.

bildandet av täta lager av mycket komprimerat cellmembran skapar ett hinder för att leverera proteiner och lipider för att ersätta de som förlorats från den komprimerade myelinhöljet och för att leverera den inre tungan av okomprimerat membran där nya lager av myelin bildas. De laterala cytoplasmiska domänerna vid kanten av varje myelinskikt förblir okomprimerade och i kontakt med axonalmembranet. Dessa rör av cytoplasma vid kanten av varje ark rör sig i en kontinuerlig spiral runt axonen mot Ranviers framtida nod, där de staplar upp och bildar de paranodala slingorna som ses i tvärsnitt som flankerar noden. Denna långa spiralformiga cytoplasmiska kanal ger en långväga väg för transport av material från cellkroppen. Transport underlättas också av fenestrerade fickor av cytoplasma som tränger in mellan skikten av annars komprimerad myelin.förutom att tillhandahålla en ledning för överföring av cellulära beståndsdelar över den komprimerade myelin, tros dessa cytoplasmiska kanaler tillåta dynamisk reglering av myelinhöljet att delta ”i en dynamisk process där myelin lamellerna ständigt avskiljs och samlas under livet som svar på fysiologiska påfrestningar och stammar” (Robertson, 1958, som citeras i Velumian et al., 2011). Att fylla de cytoplasmiska kanalerna med det fluorescerande färgämnet Lucifer yellow visar att de kan vara i öppna eller stängda tillstånd, förmodligen förknippade med myelinstabilitet och dynamik (Velumian et al., 2011). Snaidero et al., ge ett viktigt framsteg genom att visa att dessa kanaler kan regleras genom att stimulera myelinsyntes.

hämmande PI3K-signalering är känd för att stimulera bildandet av nya lager av myelin genom att verka på AKT, däggdjursmål för rapamycin (mTOR) och andra substrat för att främja cellpolarisering, glialprocessutväxt och myelinering. PIP3 antagoniseras av fosfatas-och tenesinhomologen (PTEN), som defosforylaterar PIP3 till PIP2. Tidigare medlemmar av detta forskargrupp fann att myeliniserande celler som saknar PTEN har förhöjda PIP3-nivåer och hypermyelinering, även när de induceras i mogna oligodendrocyter (Goebbels et al., 2010).

här rapporterar Snaidero och kollegor att när myelinsyntes stimuleras på detta sätt (genom villkorlig inaktivering av Pten, vilket höjer PI(3,4,5)P3-nivåer) ökade antalet cytoplasmiska kanaler med ökningen av myelinering. Dessutom sågs ett stort antal cytoplasmiska rika inneslutningar framåt längs myelinskidans längd när de ses i lång sektion, förklarar hur nya lager av myelin kan läggas ner under de befintliga lagren av kompakt myelin.

det finns nuvarande intresse för möjligheten att myelin-ombyggnad kan delta i lärande, kognitiv funktion och psykiatrisk sjukdom genom att justera ledningshastigheten för optimal funktion på ett aktivitetsberoende sätt (Fields, 2010). Förändringar i anisotropi av vattendiffusion ses genom diffusionstensoravbildning i vita materieområden hos individer efter inlärning (Zatorre et al., 2012) kan återspegla förändringar i myelinering eller inträffa snabbare från förändrad vattendiffusion genom dessa cytoplasmiska kanaler öppnade efter inlärning.baserat på orientering av oligodendrocyter mot katoden i cellkulturer med ett extracellulärt elektriskt fält infört (1V / cm) spekulerar författarna att förhöjd extracellulär k+ – koncentration i noden av Ranvier producerad av repetitiv actionpotential bränning kan främja handel med membrankomponenter och stimulera inslagning av myelin vid noden. Framtida forskning kommer att behövas för att avgöra om ett elektriskt fält med rätt polaritet och intensitet genereras vid den utvecklande noden, men denna mekanism kan vara mer relevant för patologiska effekter på myelin under hyperexcitation än för normal utveckling av noden.författarna tolkar resultatet som en direkt verkan av PI (3,4,5)P3-beroende signalering vid öppning av cytoplasmiska kanaler, men i teorin skulle de cytoplasmiska kanalerna behöva öppnas igen som svar på någon faktor som ökade myelinogenes eller förlänger myelinering till vuxen ålder, såsom Akt-signalering (Flores et al., 2008) eller tillväxtfaktorreglering. Andra frågor för framtiden inkluderar: hur styr axonen myelineringsprocessen? Hur bestäms och upprätthålls nodalplatsen och dess struktur? Finns det en mekanism för gallring av myelin, och i så fall är det en vändning av den croissantliknande processen med myelinogenes eller en annan process? Påverkas aktionspotentialutbredning av förändringar i cytoplasmiska inneslutningar mellan lager av komprimerad myelin? Hur kan störningar i den cytoplasmiska kanaldynamiken delta i sjukdom? Påverkar åtgärdspotential aktivitet öppningen eller stängningen av cytoplasmatiska kanaler på ett aktivitetsberoende sätt för att reglera ledningshastigheten? Det är uppenbart att dessa nya fynd öppnar nya vägar för utredning.