behandling

behandlingsbeslut beror på flera parametrar, till exempel om bensjukdom är lokaliserad eller utbredd, om det finns bevis på extraskeletalmetastaser, typen av cancer och hans egenskaper (som östrogenreceptorer i BC), tidigare behandlingshistoria och sjukdomssvar, symtomen och det allmänna hälsotillståndet.28 behandlingar kan ofta krympa eller bromsa tillväxten av benmetastaser och kan hjälpa till med de symtom de orsakar men de är inte botande.

bisfosfonater är analoger av pyrofosfat, en naturlig hämmare av bendemineralisering.28 bisfosfonater binder ivrigt till exponerat benmineral runt resorberande osteoklast och detta leder till mycket höga lokala koncentrationer av produkten i resoptionsluckorna. Därefter internaliseras bisfosfonater av osteoklasten som orsakar störning av den kemiska processen som är involverad i benresorption.5,42 bisfosfonater orsakar också osteoklastapoptos och vissa studier tyder på att de också kan ha direkta apoptotiska effekter på tumörceller.5,43 inom onkologi är bisfosfonater standardbehandling för tumörinducerad hyperkalcemi och en ny form av terapi för benmetastas.44

med intravenösa bisfosfonater och rehydrering kommer 70-90% av patienterna att uppnå normokalcemi. Effekten på smärta vid benmetastaser är oberoende av den underliggande tumörens natur och de sklerotiska lesionerna svarar på samma sätt som lytiska metastaser.45 studierna görs huvudsakligen i BC och MM; lung -, njure-och prostatacancer har få studier.

de tolereras väl. De vanligaste biverkningarna inkluderar influensaliknande symtom (feber, artralgi, myalgi och svaghet), anemi, illamående, andnöd och perifert ödem. Dessa händelser är mestadels begränsade och milda till måttliga.5 En sällsynt men mycket allvarlig biverkning är osteonekros i käken. Alla bisfosfonater genomgår njurclearance så patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatininnivå >3, 0 mg/dL) bör inte få behandlingen.46

det finns tre generationer bisfosfonater: 1: a generationen, etidronat, klodronat, tiludronat; 2: a generationen, pamidronat, alendronat, ibandronat; 3: e generationen, risedronat, zoledronsyra. De godkända är: Oralt klodronat i en daglig dos av 1600 mg och oralt ibandronat 50 mg; intravenös (IV) pamidronat 90 mg (infusion av 2 h), ibandronat 6 mg (infusion av 1 h), zoledronsyra 4 mg (infusion av 15 min). Zoledronsyra är det nyare bisfosfonatet godkänt för MM, lung, prostata och BC med benmetastas. Det är 100 gånger effektivare än pamidronat.47 patienter som gör dessa behandlingar bör ta ett tillskott som innehåller kalcium och vitamin D.

bisfosfonater, förutom de fördelaktiga effekterna på smärta och minskning av frakturer, uppvisar också antimyelom och antitumöraktivitet med långvarig total överlevnad rapporterad för olika maligniteter.48-51 bisfosfonater utövar sina antitumöreffekter genom att avbryta den onda cykeln av ökad osteolys i kombination med ökad tumörtillväxt. Med denna åtgärd kan bisfosfonater bevara benhälsan och fördröja benskadans progression. Direkta effekter av bisfosfonater på cancerceller kan bidra till antitumöreffekten. Till exempel hämmar zoledronsyra tillväxt, migration och matrisassocierad invasion av BC-celler. In vitro visade BC-celler behandlade med ibandronat dämpad proliferation.52 bisfosfonater kan inducera apoptos i neoplastiska celler via modulering av aktiviteten hos små Gtpaser (Gtpaser nedreglerar uttrycket av proapoptotiska gener i maligna celler, och bisfosfonater hämmar aktiviteten hos små Gtpaser).53 slutligen kan bisfosfonater stimulera medfödda antitumörimmunmekanismer. Hos patienter med prostatacancer framkallade zoledronatbehandling en långsiktig förskjutning av perifera T-celler mot ett aktiverat effektorminneliknande tillstånd associerat med förbättrad immunövervakning mot maligna celler.54

en metaanalys som inkluderade 17 studier med 1520 patienter analyserade i bisfosfonatgrupper och 1490 analyserade i kontrollgrupper fann ingen signifikant effekt av bisfosfonater på total överlevnad och progressionsfri överlevnad.55 zoledronsyra visade å andra sidan sjukdomsfria överlevnadsfördelar och en 15% förbättring av den totala överlevnaden i en metaanalys inklusive 9518 f.Kr. patienter.56 vi drar slutsatsen att informationen är mycket motsägelsefull, men att den verkar vara fördelaktig.

Denosumab är en human monoklonal antikropp som hämmar RANKL, vilket förhindrar utvecklingen av osteoklaster. Det kan hjälpa till att förebygga eller fördröja problem som frakturer hos patienter med benmetastaser minst lika bra som zoledronat, och är säkert att ge till patienter med nedsatt njurfunktion. Det kan också vara till hjälp när zoledronat inte längre fungerar.57 det injiceras subkutant. Doseringen varierar från 60 mg var 6: e månad för att bevara bentätheten hos postmenopausala kvinnor till 120 mg var 4: e vecka för malign sjukdom metastatisk till benet. Denosumab ackumuleras inte i benet som bisfosfonater, och dess effekt är reversibel efter avslutad behandling.58 biverkningar liknar bisfosfonater, inklusive illamående, diarre, svaghet och kan också orsaka osteonekros i käken.57

osteonekros i käken är vanligare när IV bisfosfonater eller denosumab administreras varje månad för kontroll av metastaser och är mycket mindre frekvent med mindre intensiv användning av bisfosfonater eller denosumab för bevarande av benmassa. Osteonekros i käkhanteringen är mestadels konservativ och läkning inträffade hos mer än en tredjedel av patienterna. De flesta patienter med bekräftad osteonekros i käken hade en historia av tanduttag (62%), dålig munhygien och/eller användning av en tandapparat.59

strålbehandling är den behandling som valts för lokal bensmärta, men i närvaro av dåligt lokaliserad bensmärta eller återkommande smärta på tidigare bestrålade skelettställen är bisfosfonaterna en alternativ behandlingsmetod.28

de främsta fördelarna med denosumab är möjligheten att användas vid njursvikt (denosumabclearance är oberoende av njurfunktionen, i motsats till bisfosfonatclearance, eftersom denosumab rensas av retikuloendotelialt system); 60 reversibiliteten av dess effekt efter avslutad behandling; akuta fasreaktioner uppträder sällan efter denosumab (men är frekventa efter zoledronsyra); hos prostata-och BC-patienter är undertryckandet av benomsättningsmarkörer större än av bisfosfonater.61,62 svagheterna hos denosumab är den ökade infektionshastigheten hos patienter med osteoporos eller tidigt BC; 63 perioden efter marknaden för denosumab är fortfarande jämförelsevis kort och ännu okända biverkningar kan uppstå; hos lung-och MM-cancerpatienter är det ekvipotent mot bisfosfonater för att förhindra skelettrelaterade händelser;64 det visade sig vara en sämre överlevnad hos patienter med MM behandlade med denosumab jämfört med zoledronat;64 och den ekonomiska bördan.

extern strålbehandling ger utmärkt palliation för lokal metastatisk bensmärta 65 mekanismen för smärtlindring efter strålbehandling är dock dåligt förstådd.28 smärtlindring sker vanligtvis snabbt, med mer än 50% av respondenterna som visar nytta inom l-2weeks. Om förbättring av smärta inte har inträffat med 6veckor eller mer efter behandling är det osannolikt att det uppnås.33 indikationer för strålbehandling för benmetastaser inkluderar smärta, risk för patologisk fraktur och neurologiska komplikationer som uppstår vid ryggmärgskompression.5

strålterapi kan levereras med tre former av behandling: lokalfältstrålningsterapi, bredfältstrålningsterapi och radionuklidterapi.28 strålterapi med lokal fält anses vara den konventionella behandlingen av benmetastaser. Det behandlar det involverade benet och ger en smärtlindringshastighet på 80-90%.66 flera randomiserade studier har visat att en enda fraktion av 8Gy är tillräcklig för smärtlindring.65 brett fält (halvkropp, hemibody) strålterapi kan användas som primär palliativ terapi för utbredda symtomatiska benmetastaser eller som ett adjuvans till lokalfältstrålning för att minska det senare uttrycket av ockulta metastaser och för att minska frekvensen av återbehandling.67,68 det är möjligt att skilja: övre bredfältbehandlingar (från skalle eller CI till L2-3)-optimal enstaka dos är 6Gy; Mid – body wide-field treatments (från LI till övre tredjedel av lårbenen)-optimal enstaka dos är 8GY; lägre bredfältbehandlingar (från L3-4 till över knäna) – optimal enstaka dos är 8GY.66 bredfältsstrålning ger smärtlindring för 64-100% av patienterna och cirka 50-66% av patienterna upprätthåller smärtlindring under resten av livet. Strålningsfälten måste formas för att minska exponeringen av känsliga strukturer som lunga, tarm, njure och lever.

Radionuklidterapi är den systemiska användningen av radioisotoper för bensmärta.28 Radiofarmaceutiska läkemedel som strontium-89, rhenium-186 eller samarium-153 har visat sig vara effektiva vid palliering av metastatisk bensmärta. De tas företrädesvis upp på platser för benbildning, så de är förmodligen mest effektiva för osteoblastiska metastaser.69 de huvudsakliga biverkningarna är myelosuppression och smärta flare.

nyligen har vi radium-223, kalciummimetisk och alfa-emitter som selektivt binder till områden med ökad benomsättning i benmetastaser. Det gränsar till nybildad benstroma och strålningen inducerar huvudsakligen dubbelsträngade DNA-raster som resulterar i en potent och mycket lokaliserad cytotoxisk effekt. Toxiska effekter på intilliggande vävnader och särskilt benmärgen är minimala på grund av den Korta vägen för alfapartiklarna. Radium – 223 förlängde signifikant total överlevnad hos patienter som hade kastrationsresistent prostatacancer och benmetastaser, med en 30% minskning av risken för dödsfall.70

Ablation är proceduren där en nål eller sond införs i en tumör och med hjälp av värme, kyla eller en kemikalie förstörs tumören. Det kan användas om endast 1 eller 2 bentumörer orsakar symtom. De vanligaste typerna av ablation är radiofrekvensablation (RFA), där en elektrisk ström som levereras genom nålen värmer tumören för att förstöra den; och kryoablation, där en mycket kall sond sätts in i tumören för att frysa cancercellerna.71 även om det är effektivt att minska patientens smärta, har RFA en kritisk begränsning, vilket är nonvisualisering av ablationsmarginalen med CT-övervakning. I motsats till RFA identifieras ablationszonen för kryoablation lätt med CT-avbildning som en isboll med låg dämpning bortom vilken vävnader är säkra från termisk skada.72 en annan fördel med kryoablation i förhållande till RFA är att patienter som behandlas med kryoablation inte upplever ökad smärta under proceduren eller under den omedelbara efterbehandlingsperioden.73 även om komplikationsgraden med RFA och kryoablation för behandling av smärtsamma metastaser är låg, rapporterades neurologiska skador, neuropatisk smärta och infektion i behandlingsområdet.74 för systemiskt val av antitumörbehandling är den patologiska typen av tumören viktigast. I lymfom och bakteriecelltumörer som involverar benkemoterapi kan vara botande, medan det i njurcellscancer eller melanom har liten effekt.3

nyligen finns cabozantinib (XL184), en oral tyrosinkinashämmare vars mål inkluderar VEGFR2, MET, KIT och mutationellt aktiverad RET. Det var förknippat med höga nivåer av förbättring av benskanning, men biverkningarna krävde dosreduktion eller avbrytande av behandlingen. Dessutom sågs statistiskt signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad med cabozantinib jämfört med placebo vid metastatisk prostatacancer.75

kirurgi är endast indicerat för frakturer i långa ben och höftled, i ryggmärgs involvering eller perifer nervkompression.5

stereotaktisk radiokirurgi har framkommit som ett nytt behandlingsalternativ för tvärvetenskaplig hantering av metastaser belägna inom eller intill ryggkroppar och ryggmärgen. Målen med stereotaktisk radiokirurgi är att förbättra lokal kontroll över konventionell fraktionerad strålterapi och att vara effektiv för behandling av tidigare bestrålade lesioner med en acceptabel säkerhetsprofil. Stereotaktisk radiokirurgi erbjuder flera teoretiska fördelar som behandlingsmodalitet för ryggradstumörer: tidig behandling av dessa lesioner innan en patient blir symptomatisk och ryggradens stabilitet undviker man behovet av att bestråla stora segment av ryggmärgen, den tidiga behandlingen av ryggradsskador kan undanröja behovet av omfattande ryggradskirurgi för dekompression och fixering hos dessa redan försvagade patienter och kan också undvika behovet av att bestråla stora segment av ryggraden, vilket är känt för att ha en skadlig effekt på benmärgsreserven hos dessa patienter. Undvikande av öppen kirurgi och bevarande av benmärgsfunktionen underlättar kontinuerlig kemoterapi i denna patientpopulation. En annan fördel är att behandlingen kan slutföras på en enda dag snarare än under flera veckor. Begränsningarna av stereotaktisk radiokirurgi för ryggradsmetastas är: litteraturens kvalitet är dålig; ingen randomiserad kontrollerad studie har genomförts; stereotaktisk radiokirurgi är dyrare än konventionell RT. 76,77

att bedöma svaret på benmetastaser till terapi är svårt; händelserna i läkningsprocessen är långsamma att utvecklas och ganska subtila, med skleros av lytiska lesioner som bara börjar dyka upp 3-6 månader efter behandlingsstart och tar mer än ett år att mogna. Det är allmänt accepterat att skleros av lytiska metastaser utan radiologiska bevis på nya lesioner utgör tumörregression (ett partiellt svar). Förvirrande faktorer inkluderar uppkomsten av skleros i ett område som tidigare var normalt. Efter framgångsrik behandling för metastatisk sjukdom orsakar läkningsprocesserna för ny benbildning en initial ökning av spårupptag och skanningar som utförs under denna fas kommer sannolikt att visa ökad produktion av nytt ben-och isotopupptag gradvis faller.33