av Jon-Emile S. Kenny

” hälften av tiden är vi borta men vi vet inte var, och vi vet inte var …”

-Paul Simon

fallet

en 42-årig man är upptagen med feber, smärta i övre högra kvadranten och gulsot. Under de senaste timmarna har han blivit gradvis förvirrad och hypotensiv. Han har normal njurfunktion med tillräcklig urinproduktion, men mikrobiologiska avdelningen varnar din husansvarig för flera blodkulturflaskor som innehåller icke-fermenterande gramnegativa stavar. Patienten ges 2 liter lakterade ringers och en vasopressininfusion initieras. Patienten börjar också omedelbart på piperacillin-tazobactam 4,5 gram var 6: e timme.

farmakokinetik

det finns förvånansvärt lite data om farmakokinetiken för pip-tazo i den kritiskt sjuka patientpopulationen. I en liten undersökning visade dalvärden för pip-tazo signifikant variation hos dem med normal njurfunktion. Vidare ledde administreringen av pip-tazo 4,5 gram var 6: e timme respektive var 8: e timme till otillräckliga plasmanivåer hos kritiskt sjuka patienter med normal njurfunktion och måttligt nedsatt njurfunktion.

Pip-tazo, liksom andra beta-laktamantibiotika, uppvisar tidsberoende antibakteriell aktivitet; det vill säga effekten är relaterad till den absoluta varaktigheten att antibiotikumet förblir över den minsta hämmande koncentrationen av den patologiska organismen av intresse.

i kritiskt sjuka finns det flera mekanismer genom vilka pip-tazo kan falla under mikrofonen när doseringen är intermittent. Dessa förändringar inkluderar en ökning av både den uppenbara distributionsvolymen samt clearance av antibiotikumet. Följaktligen har administrering av beta-laktamer som en kontinuerlig infusion visat sig öka tiden över MIC och förstärka bakteriell förintelse. I en metaanalys som inkluderade patienter med icke-svår sepsis hittades emellertid ingen signifikant skillnad i mortalitet mellan patienter som fick kontinuerlig infusion jämfört med intermittent beta-laktamdosering.

senaste Data

två undersökningar publicerade under de senaste 6 månaderna belyser pip-tazo dosering hos kritiskt sjuka. För det första utvärderade Zander och kollegor piperacillinkoncentrationen med hjälp av flera plasmabedömningar hos patienter som fick pip-tazo 4, 5 gram antingen två eller tre gånger dagligen baserat på kreatininclearance. Intressant nog fann de att – under den första dagen-inga patienter som fick pip-tazo tre gånger dagligen och som hade kreatininclearance mer än 65 mL/min uppnådde tillräckliga dalvärden av piperacillin. Det vill säga hos alla patienter med en CrCl mer än 65 mL/min befanns piperacillinnivåer vara subterapeutiska. Vidare hade 55% av dem som fick pip-tazo tre gånger dagligen och som hade en CrCl på 30 – 65 mL/min subterapeutiska dalvärden för piperacillin. Författarna noterade också ett negativt samband mellan dalvärden för piperacillin och C-reaktivt protein som väckte oro för att pip-tazo underdoserades hos dem med mild till måttlig njurinsufficiens med hjälp av det vanligt föreslagna doseringsschemat. Andelen otillräckliga piperacillinnivåer förblev ganska stabil under många dagars behandling. Hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion var sannolikheten för subterapeutiska piperacillinnivåer låg även vid dosering-som föreslagits-som 4, 5 gram två gånger dagligen. Detta var också sant för patienter som fick njurersättningsterapi. Sammantaget fanns det inget samband mellan piperacillinnivåer och dödlighet, även om undersökningen endast omfattade 60 patienter.

förra månaden publicerade Roberts och kollegor en fascinerande metaanalys av beta-laktaminfusioner hos patienter med svår sepsis och septisk chock. Det vill säga de med sepsis och septisk chock baserat på den nya definitionen. Denna kombinerade analys omfattade tre studier och totalt 632 patienter – 312 av dem fick en kontinuerlig beta-laktaminfusion jämfört med 320 som fick standard intermittent dosering. Sjukhusdödlighet censurerad vid dag 30 avslöjade en absolut riskminskning av dödligheten med 6,7% . Dessutom, medan det fanns en trend mot förbättrade kliniska botemedel och ICU-fria dagar vid dag 28 hos dem som fick en kontinuerlig infusion av beta-laktam, var inte heller statistiskt signifikanta som avbildas i Figur 2 inom metaanalysen.

När det gäller undergruppen patienter som fick pip-tazo som beta-laktam av val, var 30 dagars sjukhusdödlighet 25,8% hos dem som fick intermittent dosering jämfört med 16,3% som fick kontinuerlig infusion, vilket är både statistiskt och kliniskt signifikant. Med avseende på alla beta-laktamer minskade inte dödligheten genom kontinuerlig infusion när patienterna fick njurersättningsterapi ; detta ekar Zanderpapperet som fann att piperacillinkoncentrationen var mer sannolikt att vara terapeutisk hos patienter med den allvarligaste graden av nedsatt njurfunktion, inklusive de som fick RRT.

tankar

som Zander et al. fann, det finns en ganska snäv korrelation mellan CrCl och piperacillin tråg; betydelsen är att patienter med större glomerulär filtreringshastighet löper den högsta risken att ha otillräckliga dalvärden – åtminstone hos de doserade 4,5 gram var 8: e timme. Dessa farmakokinetiska implikationer genljuder i papperet av Roberts et al; det vill säga kontinuerlig infusion av beta-laktamer – och pip-tazo i undergruppsanalys – har dödlighetsförmån. I en medföljande kommentar gjordes faktiskt uppmaningen till långvarig pip-tazo-infusion hos kritiskt sjuka och/eller övervakning av dalkoncentrationer vid steady-state .

men ska vi styras av metaanalysdata som beskrivs ovan? Visst är en absolut riskminskning av mortaliteten på 6, 7% för beta-laktaminfusion och 9, 5% absolut riskminskning av mortaliteten för PIP-tazo-infusion jämfört med intermittent dosering ganska djupgående. Kommer vi ihåg när alla hoppade ombord på Xigris-tåget för 15 år sedan-för en absolut riskminskning av dödligheten på 6, 1% ?

men om vi jämför patientpopulationen i Roberts metaanalys med accepterad baslinjedödlighet, verkar det som om patienterna som fick intermittent dosering hade något högre än förväntad dödlighet . Roberts metaanalys innehöll patienter med svår sepsis och septisk chock med en APACHE II-poäng på 20-21. En mycket liknande patientpopulation studerades i Processförsöket – där alla tre armarna hade en lägre moralfrekvens på 18-21%. I synnerhet är dessa dödlighet mer lik den kontinuerliga infusionsgruppen i Roberts analys och förmodligen fick patienterna inte kontinuerliga beta-laktaminfusioner.

ändå resultaten av både Zander et al. och Roberts et al. bör ge en intressant inter-professionell inlärningsmöjlighet för de ICU som är lyckliga nog att bemannas av dedikerade apotekare och farmakologer. Ska din ICU erbjuda kontinuerliga beta-laktaminfusioner till patienter med sepsis 3.0? För ytterligare läsning om PIP-Tazo njurtoxicitet, se denna fantastiska analys av Josh Farkas.

återgå till fallet

När det händer är patienten en TV-kändis med flera vänner och familj inom sjukvården. En extern farmakolog ringer din husofficer över natten på familjens vägnar för att informera henne om att hon ”inte administrerar pip-tazo korrekt.”Hon godkänner och initierar en 24-timmars infusion av pip-tazo med hjälp av den jourhavande ICU-farmakologen. 72 timmar senare är patienten ganska bra och av vasoaktiva läkemedel. Han får en ERCP följt av en cholecystektomi och överförs till det kirurgiska golvet.

bästa,

JE

Disclaimer: detta inlägg utgör inte medicinsk rådgivning eller ersätter publicerade läkemedelsdoseringspaket eller expertkonsultation av apotek eller infektionssjukdomar i klinisk praxis av medicin. Användning av PulmCCM innebär överenskommelse med användarvillkoren.