Gilpin dök upp i tv-serien Cheers och spelade Holly Matheson i det 21: a avsnittet av den 11: e säsongen, som sändes i April 1993.från 1993 till 2004 spelade Gilpin Roz Doyle i tv-serien Frasier, en spin-off av Cheers, med Kelsey Grammer som Frasier Crane, den roll han spelat på Cheers sedan 1984. Tillsammans med huvudrollen vann Gilpin en Screen Actors Guild Award för enastående prestanda av ett Ensemble i en Komedieserie 1999.

2009 dök Gilpin upp i ABC-familjedrama Make It or Break It, för vilken hon fick en Gracie Award i kategorin ”enastående kvinnlig skådespelare i en stödjande roll i en dramaserie”.Gilpin och Frasier co-star Jane Leeves drev ett produktionsföretag,” Bristol Cities ” (namngivet från cockney rhyming slang), vars projekt inkluderade en Fox network pilot med titeln Minister of Divine, en amerikansk remake av den brittiska sitcom Vicar of Dibley med Kirstie Alley (en annan skål regelbunden) i en huvudroll.

Gilpin är röstkonstnären för karaktären Jane Proudfoot i Final Fantasy: The Spirits Within. Hon gav också Röster Desiree i Nickelodeon animerade TV-serien Danny Phantom, Volcana i Superman: Den animerade serien och Justice League, Hecate i Hercules: den animerade serien, och Kate Corrigan i Hellboy animerade filmer. Gilpin gjorde också röstarbete för flera Wells Fargo och Johnsonville Meats TV-reklam.

Gilpin har dykt upp i tv-serien Medium och Desperate Housewives. Hon har en stödjande roll i tv-serien Make It or Break It och har dykt upp på Law and Order: Criminal Intent. Hon spelade tillsammans med Teri Polo i Lifetime-filmen för ett barns kärlek. År 2012 gästade Gilpin med en annan skål trogen, Ted Danson, i CSI: Brottsplats Utredning. Hon hade också en återkommande roll i Men at Work på TBS som redaktör för full Steam magazine. I den andra säsongen av Scorpion, hon introducerades som Katherine Cooper, ett team överlägsen i Homeland security.