detta är en multicenter RCT rapporterad enligt Standardprotokollposterna: Rekommendationer för riktlinjer för interventionella prövningar (SPIRIT) (se Tabell 1 (SPIRIT table) och ytterligare fil 1 (Spirit checklist)). Rättegången beviljades etikgodkännande av Academic Medical Center Research ethics committee (METC 2013_346). Prövningen är registrerad i det nederländska nationella Prövningsregistret (försöksnummer: NTR4499) och i European Clinical Trials Database (EudraCT-nummer: 2013-004918-18). Alla deltagare kommer att underteckna informerat samtycke före deltagande. Studien genomförs enligt principerna i Helsingforsdeklarationen och i enlighet med lagen om medicinsk forskning om mänskliga ämnen (WMO) och andra relevanta riktlinjer, förordningar och handlingar.

deltagare

patienter kommer att rekryteras från poliklinikerna vid avdelningarna för dermatologi vid Academic Medical Center (AMC) Amsterdam, Erasmus University Medical Center (EMC) Rotterdam och Radboud University Medical Center (rumc) Nijmegen. Dessutom kommer andra hudläkare att kontaktas för att rekrytera och hänvisa berättigade patienter till de deltagande centren. Deltagarna måste uppfylla inkluderingskriterierna och inget av uteslutningskriterierna (Tabell 2) för att delta. Dessa kriterier kommer att bedömas vid screeningbesöket. Potentiella deltagare som anses vara berättigade till screening kommer att tillåtas ett andra screeningbesök om orsaken till att de inte är stödberättigande är en tillfällig status (t.ex. latent tuberkulos).

interventioner

alla patienter får adalimumab 40 mg subkutant varannan vecka från och med 1 vecka efter en laddningsdos på 80 mg och kommer att randomiseras 1:1 för att få antingen oral MTX 10 mg per vecka (kombinationsgrupp) eller ingen tillsats av MTX (monoterapi grupp). MTX-behandling kommer att initieras 2 veckor före adalimumabbehandling, och administrering kommer att följas av folsyra 5 mg 24 timmar efter MTX-intag (se Tabell 1).

vid MTX-toxicitet (t. ex. kan dosen pausas (i högst 2 veckor upp till fyra gånger under hela studien), eller dosen kan justeras till 7, 5 mg. Dessutom får patienter byta från oral till subkutan administrering. Vid adalimumabtoxicitet eller intolerans kan doseringen pausas (i högst 2 veckor upp till fyra gånger under hela studien).

under hela studien är inga systemiska Anti-psoriatiska läkemedel tillåtna för annan behandling än studieläkemedlet (tabell 3). Om det är medicinskt nödvändigt (dvs. behandling med topikala kortikosteroider, vitamin D-derivat (kalcipotriol/betametason eller kalcitriol) eller kalcineurinhämmare kan ges för att studera patienter efter prövarens bedömning efter baslinjen och till och med vecka 145 (studiens slut) (Tabell 4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. Varje på varandra följande patient tilldelas ett randomiseringsnummer enligt en datorgenererad randomiseringslista (ALEA) med slumpmässiga blockstorlekar på 2, 4, 6 och 8 för att säkerställa allokering. Randomisering stratifieras för exponeringsstatus för TNFa-blockerare för att uppnå balans med avseende på tidigare exponering för TNFa-blockerare i studiepopulationen.

detta är en observatörsblindad studie. Observatören (resultatbedömaren) kommer att utföra kliniska resultatbedömningar av sjukdomens svårighetsgrad (Psoriasis Area and Severity Index (PASI) och investigator global assessment (iga)) vid varje studiebesök. Läkaren utför alla andra studieprocedurer och är inte blind. Både kliniker och deltagare känner till behandlingsallokeringen; som sådan krävs inga speciella åtgärder för att möjliggöra brytning av behandlingskoder. Behandlingsallokering kommer emellertid inte att avslöjas för rekryteringsläkaren förrän deltagarnas detaljer och viktiga stratifieringsvariabler har oåterkalleligt angetts på den webbaserade randomiseringsplatsen.

Endpoints

det primära resultatet är adalimumab läkemedelsöverlevnad (antal patienter som fortfarande behandlas med adalimumab) vid Vecka 49.

sekundära resultat är följande:

• adalimumab läkemedelsöverlevnad (antal patienter som fortfarande behandlas med adalimumab) vid vecka 145

• andelen patienter som når behandlingsmålfootnote 1 vid vecka 13, vecka 25, Vecka 49 och vecka 145

• andelen patienter som uppnår PASI 75 vid veckorna 49 och 145

• andelen patienter som uppnår PASI 75 vid veckorna 49 och 145

• andelen patienter som uppnår PASI 75 vid veckorna 49 och 145

• andelen patienter som uppnår PASI 75 vid veckorna 49 och 145

• andelen patienter patienter som uppnår iga klart eller nästan klart vid Vecka 49 och 145

• genomsnittlig förbättring av pasi vid Vecka 49 och 145

• andelen patienter med PGA klart eller nästan klart vid Vecka 49 och 145

• genomsnittlig förbättring i Dermatologi Life Quality Index (DLQI) och Skindex vid Vecka 49 och 145

• andel patienter med (allvarliga) biverkningar vid Vecka 49 och 145

• andel patienter med förändringar i laboratoriebedömningar vid Vecka 49 och 145

• andel patienter med (no, låga eller höga) nivåer av antikroppar vid Vecka 49 och 145

• Medianvärdekoncentrationer av adalimumab (mg/l) vid Vecka 49 och 145

• korrelation mellan genetiska polymorfier och adalimumabsvar

procedurer och bedömningar

patienter kommer att besöka polikliniken vid screening, baslinje, vecka 5, Vecka 13 och var 12: e vecka därefter tills studien är klar (veckor 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (Tabell 1). En mängd parametrar kommer att samlas in under varje besök för att bedöma effekten, inklusive läkare- (PASI/IGA (statisk; skala 0-4 )) och patientrapporterade (patientrapporterad global bedömning (pga statisk; skala 0-4)) resultat. Bedömning av livskvalitet kommer att utföras med hjälp av Skindex och DLQI frågeformulär. Säkerheten kommer att bedömas genom att utvärdera förekomsten av (allvarliga) biverkningar, få en detaljerad medicinsk historia, grundlig fysisk undersökning, vitala tecken, klinisk laboratorietestning och urinanalys (inklusive graviditetstester för kvinnor i fertil ålder vid screening). Samtidig medicinering och medicinska förfaranden kommer att samlas in från erhållande av informerat samtycke fram till slutet av studien. Patienterna kommer att få en dagbok där de registrerar administrationsdatum för adalimumab (och MTX i kombinationsgruppen), eventuella förändringar i deras hälsotillstånd och/eller förändringar i samtidig medicinering som används. Den lokala utredaren granskar dagboken för att bestämma läkemedelsföljd och förekomsten och typen av biverkningar. En oberoende data Safety Monitoring Board (DSMB) har inrättats för att regelbundet granska effekt-och säkerhetsdata på ett oblindat sätt.

laboratorietestning

blodprover samlas in vid varje besök (serumprover samlas strax före administrering av adalimumab (3-dagars fönster) för att säkerställa noggrann bestämning av serum genom nivåer) för att övervaka läkemedelssäkerhet, för att bestämma immunogenicitet mot adalimumab och för att mäta adalimumab serum genom nivåer. Prover för serumberedning hålls vid rumstemperatur i 1-2 timmar för koagulering, följt av centrifugering vid 3000 RPM i 15 minuter vid rumstemperatur. Supernatant samlas in, alikvoteras och lagras vid -20 c c tills vidare användning. Adalimumab serum genom nivåer kommer att bestämmas med hjälp av en icke-kommersiell enzymbunden immunosorbentanalys (ELISA, Sanquin, Amsterdam, Nederländerna). Detektion av anti-adalimumab antikroppar kommer att utföras genom en radioimmunoassay (Sanquin). Antikroppstestet anses vara positivt när antikroppskoncentrationen överstiger 12 AU/mL. Koncentrationer mellan 12 och 100 AU/mL kommer att betraktas som låga antikroppstitrar; de över 100 AU/mL kommer att betraktas som höga antikroppstitrar .

Dessutom kommer ett enda blodprov att samlas in vid screening från vilket DNA kommer att samlas in och lagras vid -80 C. Eftersom vetenskapligt intresse för detta område för närvarande ökar kommer DNA-analys att utföras baserat på ackumulerande data som förvärvats från (pågående) farmakogenetiska studier.

motivering av provstorlek

totalt 84 patienter (randomiserad 1:1 till samtidig MTX eller ingen MTX) kommer att ge studien minst 80% effekt vid en 0,05 dubbelsidig signifikansnivå med hjälp av ett chi-kvadrattest med två prov för att upptäcka en skillnad på 28% i läkemedelsöverlevnad vid Vecka 49. Vi strävar efter att registrera 93 patienter för att möjliggöra en ungefärlig 10% förlust för uppföljning. Dessa beräkningar utfördes med användning av Nquery 6.0.2. På grund av bristen på data i en psoriasispopulation antogs den förväntade kliniskt relevanta skillnaden i läkemedelsöverlevnad mellan båda behandlingsgrupperna baserat på studier utförda på patienter med RA. Prevalensen av (kliniskt relevant) Anti-läkemedelsantikroppsbildning uppskattas vara 45% hos patienter på adalimumab monoterapi (en liknande procentandel finns hos patienter med psoriasis och cirka 17% hos patienter på adalimumab med lågdos (5-10 mg) MTX efter 49 veckor . En tydlig korrelation mellan antikroppsbildning och behandlingssvikt (med efterföljande avbrytande av behandlingen) hos patienter på adalimumab har visats . Baserat på dessa data beräknas läkemedelsöverlevnaden vara 83% (100 minus 17) för experimentgruppen och 55% (100 minus 45) för kontrollgruppen efter 49 veckors uppföljning.

statistisk analys

den primära analysen kommer att genomföras på intention-to-treat-populationen, inklusive alla randomiserade deltagare i de grupper som de randomiserades till. En per-protokollpopulation (exklusive större protokollöverträdelser) kommer att användas för att kontrollera robustheten hos de primära analyserna. Säkerhetspopulationen kommer att bestå av alla patienter som får minst en dos av studieläkemedlet.

biverkningar kommer att kodas enligt Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) biverkningsklassificering. Den totala förekomsten av (allvarliga) biverkningar och antal och andel patienter som rapporterar sådana händelser kommer att sammanfattas av behandlingsgrupp.

skillnader i dikotoma resultat mellan de två studiegrupperna kommer att analyseras med hjälp av chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test när de förväntade cellfrekvenserna faller under 5. Vi kommer att uttrycka skillnader i läkemedelsöverlevnad som absoluta skillnader och relativa risker, med tillhörande 95% konfidensintervall, med gruppen på adalimumab monoterapi som referens. Om patienter går förlorade för uppföljning under studieperioden kommer vi att analysera dessa data med hjälp av överlevnadsanalys. Vi kommer att konstruera kumulativa överlevnadskurvor (Kaplan-Meier-metoden) för behandlingsgrupperna, och dessa kurvor kommer att jämföras med log-rank-testet. Envägs analys av varians statistik kommer att beräknas för att jämföra kontinuerliga resultatmått mellan grupper.

det finns inga formella planerade interimsanalyser, men framstegsrapporter om alla datafrågor presenteras för DSMB.

Prövningsstatus

patientrekrytering startade i mars 2014 och pågår för närvarande. Baserat på vår erfarenhet hittills begränsas rekryteringen av två huvudfaktorer: tidigare användning av adalimumab och intolerans eller toxicitet för MTX tidigare.

dessutom undertrycks sjukdomsaktiviteten hos patienter som övergår från en annan biologisk ofta (<PASI 8). För att förstora det geografiska område där patienter kan delta i studien och för att förbättra patientrekryteringen har ytterligare tre sjukhus aktiverats för patientrekrytering: Amphia Hospital (Breda) och Bravis Hospital (Bergen op Zoom) i Nederländerna och Gent University Hospital i Belgien.