tPA wordt gebruikt in sommige gevallen van ziekten met bloedstolsels, zoals longembolie, myocardinfarct en beroerte, in een medische behandeling die trombolyse wordt genoemd. Het meest voorkomende gebruik is voor ischemische beroerte. Het kan ofwel systemisch worden toegediend, in het geval van acuut myocardinfarct, acute ischemische beroerte, en de meeste gevallen van acute massale longembolie, of via een arteriële katheter rechtstreeks naar de occlusieplaats in het geval van perifere arteriële trombi en trombi in de proximale diepe aderen van het been.

Ischemic strokeEdit

StatisticsEdit

er zijn twaalf grootschalige, hoogwaardige onderzoeken met rtPA bij acute ischemische beroerte uitgevoerd. In een meta-analyse van deze onderzoeken werd geconcludeerd dat rtPA, toegediend binnen 6 uur na een beroerte, de kans op leven en onafhankelijkheid bij de laatste follow-up significant verhoogde, met name bij patiënten die binnen 3 uur werden behandeld. Er werd echter een significant sterftecijfer waargenomen, voornamelijk door intracraniale bloedingen na 7 dagen, maar later was de mortaliteit niet significant bij behandelde en niet-behandelde patiënten.

Er is gesuggereerd dat als tPA werkzaam is bij ischemische beroerte, het zo vroeg mogelijk na het optreden van symptomen van een beroerte moet worden toegediend, aangezien patiënten tijdig een ED vertonen. Veel nationale richtlijnen, waaronder de AHA, hebben deze cohort van studies geïnterpreteerd als suggereert dat er specifieke subgroepen zijn die baat kunnen hebben bij tPA en bevelen daarom het gebruik ervan binnen een beperkte tijdspanne na de gebeurtenis aan. De protocolrichtlijnen vereisen intraveneus gebruik binnen de eerste drie uur na de gebeurtenis, waarna de nadelen opwegen tegen de voordelen.

in de Canadian Stroke Network guideline staat bijvoorbeeld: “alle patiënten met een invaliderende acute ischemische beroerte die binnen 4,5 uur na het begin van de symptomen kunnen worden behandeld, moeten onverwijld worden geëvalueerd om te bepalen of zij in aanmerking komen voor behandeling” met tPA. Vertraagde presentatie aan de ED leidt tot verminderde geschiktheid; slechts 3% van de mensen in aanmerking komen voor deze behandeling. Op dezelfde manier in de Verenigde Staten, het venster van toediening was 3 uur vanaf het begin van de symptomen, maar de nieuwere richtlijnen raden ook gebruik tot 4.5 uur na aanvang van het symptoom, afhankelijk van de presentatie van de patiënt, verleden medische geschiedenis, huidige comorbiditeiten en medicijngebruik. tPA blijkt niet alleen voordeel te hebben bij grote arteriële occlusies, maar ook bij lacunaire beroertes. Aangezien TPA bloedstolsels oplost, is er risico op bloeding bij het gebruik ervan.

Toedieningscriteriaedit

gebruik van tPA in de Verenigde Staten bij de behandeling van patiënten die in aanmerking komen voor het gebruik ervan, die geen contra-indicaties hebben, en aankomst in de behandelingsfaciliteit minder dan 3 uur na aanvang van de symptomen, zou tussen 2003 en 2011 zijn verdubbeld. Gebruik bij patiënten met milde tekorten, van niet-wit ras/etniciteit, en oudste ouderdom verhoogd. Veel patiënten die in aanmerking kwamen voor behandeling werden echter niet behandeld.

tPA is ook gegeven aan patiënten met acute ischemische beroerte ouder dan 90 jaar. Hoewel een klein deel van de patiënten van 90 jaar en ouder behandeld met TPA voor acute ischemische beroerte herstelt, hebben de meeste patiënten een slechte 30-dagen functionele uitkomst of sterven. Nonagenarians kunnen net zo goed doen als tachtigjarigen na behandeling met IV-tPA voor acute ischemische beroerte. Bovendien hadden mensen met bevriezing die met tPA werden behandeld minder amputaties dan mensen die niet met tPA werden behandeld.

algemene consensus over het gebruikdit

Er bestaat consensus onder specialisten op het gebied van beroerte dat tPA de standaard van zorg is voor in aanmerking komende patiënten op het gebied van beroerte en dat de voordelen opwegen tegen de risico ‘ s. Er is een belangrijk debat voornamelijk in de spoedeisende geneeskunde gemeenschap over de werkzaamheid van recombinant TPA in ischemische beroerte. De NNT Group on evidence-based medicine kwam tot de conclusie dat het niet gepast was om deze twaalf onderzoeken in één analyse te combineren vanwege de aanzienlijke klinische heterogeniteit (d.w.z. variaties in de opzet van het onderzoek, de setting en de populatiekenmerken). De NNT-groep, die elke studie afzonderlijk onderzocht, merkte op dat twee van deze studies voordelen vertoonden voor patiënten die tPA kregen toegediend (en dat, gebruik makend van analysemethoden die zij als gebrekkig beschouwen); vier studies toonden schade aan en moesten vóór voltooiing worden gestopt; en de overige studies toonden noch voordeel noch schade aan. Op basis van dit bewijs adviseerde de NNT-Groep tegen het gebruik van tPA bij acuut ischemisch cerebrovasculair accident. De NNT-groep merkt op dat de zaak voor het tijdvenster van 3 uur grotendeels voortkomt uit de analyse van twee studies: NINDS-2 en subgroepresultaten van IST-3. “Echter, ervan uitgaande dat vroege (0-3U) toediening beter is dan latere toediening (3-4, 5u of 4,5-6u), suggereren de resultaten van de subgroep van IST-3 een ongeloofwaardig biologisch effect waarbij vroege toediening gunstig is, 3-4, 5u toediening schadelijk is en 4,5-6u toediening weer gunstig is.”Inderdaad, zelfs de oorspronkelijke publicatie van de IST-3 studie bleek dat tijd-venster effecten waren geen significante voorspellers van de uitkomst (p=0,61). In het Verenigd Koninkrijk hebben zorgen van beroerte specialisten geleid tot een herziening door de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency.

longembolie

longembolie (bloedstolsels die naar de longslagaders zijn verplaatst) wordt gewoonlijk behandeld met heparine, in het algemeen gevolgd door warfarine. Als longembolie ernstige instabiliteit veroorzaakt door hoge druk op het hart (“massieve PE”) en leidt tot lage bloeddruk, wordt recombinant tPA aanbevolen.

Recombinant weefselplasminogeenactivatoren (r-tPA)Edit

tPA werd voor het eerst geproduceerd door recombinant-DNA-technieken in Genentech in 1982.

weefseltype plasminogeenactivatoren werden aanvankelijk geïdentificeerd en geïsoleerd uit zoogdierweefsels, waarna een cDNA-bibliotheek werd opgericht met behulp van reverse transcriptase en mRNA uit humane melanoomcellen. Bovengenoemde mRNA werd geà soleerd gebruikend antilichaam gebaseerde immunoprecipitation. De resulterende cDNA-bibliotheek werd later gescreend via opeenvolgingsanalyse en vergeleken bij een gehele genoombibliotheek voor bevestiging van specifieke eiwitisolatie en nauwkeurigheid. cDNA werd gekloond in een synthetisch plasmide en aanvankelijk uitgedrukt in E. coli cellen, gevolgd door gistcellen met succesvolle resultaten bevestigd via het rangschikken alvorens in zoogdiercellen te proberen. De transformanten werden geselecteerd met behulp van methotrexaat. Methotrexaat versterkt selectie door DHFR activiteit te remmen die dan de cellen dwingt om meer DHFR (exogeen) en bijgevolg meer recombinante proteã ne uit te drukken om te overleven. De zeer actieve transformanten werden vervolgens in een industriële vergister geplaatst. De TPA die vervolgens werd uitgescheiden in het kweekmedium werd geïsoleerd en verzameld voor therapeutisch gebruik. Voor farmaceutische doeleinden, was tPA de eerste farmaceutische drug synthetisch geproduceerd met het gebruik van zoogdiercellen, specifiek Chinese hamster ovariale cellen (CHO). Recombinant tPA wordt vaak aangeduid als r-tPA en verkocht onder meerdere merknamen.