vijfhonderd miljoen jaar geleden deed zich een buitengewone ontwikkeling voor in de cellulaire evolutie: de vorming van een isolerende mantel (myeline) op zenuwvezels (axonen) bij gewervelde dieren. De myeline-schede transformeerde de manier waarop neurale impulsen worden overgedragen, door actiepotentialen te dwingen om snel te “springen” tussen periodieke pauzes in myeline (knooppunten van Ranvier), waardoor de transmissiesnelheid dramatisch werd verhoogd en de zenuwfunctie veel verder ging dan die van ongewervelde dieren. Pas bij de ontwikkeling van elektronenmicroscopie werd de verrassende submicroscopische structuur van myeline onthuld. Eerder dan een afscheiding van het axon, werd myeline gevonden om een dikke verpakking van hoogst gecomprimeerde lagen van celmembraan rond het axon door nietneuronal cellen (glia) worden gesponnen. Myeline en de knopen van Ranvier zijn de complexste bekende cel-celverbindingen, die nauwkeurige cel-celherkenning, synthese van enorme hoeveelheden gespecialiseerd celmembraan, en ingewikkelde celmotiliteit vereisen om tot 100 lagen van membraan rond axonen in te pakken. Schade aan myeline is de bron van veel ziekte en invaliditeit, en onlangs heeft myeline de aandacht getrokken als een mogelijk nieuw cellulair mechanisme dat deelneemt aan het leren (Fields, 2010). De studies van Snaidero et al. (2014), verstrekken nieuwe informatie over de cellulaire dynamica en moleculaire signalerende controlerende myeline vorming en remodellering. Het werk vordert begrip van hoe myeline membraan aan de bestaande schede wordt toegevoegd, die betekenis voor zenuwstelselontwikkeling, ziekte, en begrip van hoe myeline kan worden remodeled om functie te optimaliseren heeft.

in het centrale zenuwstelsel wordt myeline gevormd door multipolaire glia, oligodendrocyten, die tientallen slanke celprocessen kunnen uitbreiden om meerdere axonen tegelijkertijd te verankeren. Het wikkelen van meerdere lagen membraan rond een axon als men zou wind elektrische tape op een draad is een topologische onmogelijkheid voor een multipolaire cel. Myeline wordt gevormd in de PNS (perifeer zenuwstelsel) en CNS door het binnenste blad-achtige gliale proces in contact met het axon spiralen rond het en spinnen uit meerdere lagen van overlappende membraan. Cytoplasma wordt verdreven uit alle, behalve de binnenste en buitenste lagen van de myeline schede. In de tussenliggende lagen komen de celmembranen samen om compacte myeline te vormen door de werking van myeline basic protein (MBP), bij voorkeur gevonden in de verdichte lagen van myeline. Het proces van myelination begint wanneer een proces van de oligodendrocytecel een axon contacteert en een gespecialiseerde membraanverbinding “vleklas vormt,” zoals beschreven door Luse in 1959. Deze verbinding wordt nu begrepen als een gespecialiseerd membraandomein voor intercellulaire communicatie tussen het gliacelproces en axon (Wake et al., 2011). Het gliale proces breidt zich lateraal uit langs het axon en begint het op een nonuniform manier te omsingelen (Luse, 1959). Omdat het segment van myeline tussen elke knoop van Ranvier meerdere malen groter is dan een oligodendrocyt, breidt het gliacelproces lateraal uit tot een lint dat in breedte verbreedt om de gehele internodale lengte te wikkelen. Dit kan worden gezien in live imaging studies, waar het proces is vergeleken met het maken van een croissant uit een driehoekig stuk deeg (Sobottka et al., 2011). Met behulp van vergelijkbare methoden en seriële blok gezicht beeldvorming van myelinatie in zebravis, Snaidero et al., gegevens verstrekken die overeenkomen met dit mechanisme van myeline vorming (figuur 1).

Snaidero en zijn collega ‘ s bespreken de vraag hoe membraan en eiwitten worden afgegeven aan de oprukkende binnenste tong van myeline, niet alleen tijdens de ontwikkeling maar gedurende het hele leven, omdat de lengte van de myelineschede moet uitzetten en extra lagen myeline worden toegevoegd naarmate axonen in kaliber en lengte groeien met lichaamsgroei.

oligodendrocyten zijn sterk Gepolariseerde cellen die grote hoeveelheden speciaal membraan synthetiseren om axonen te verankeren. Bijgevolg, wordt het verkeer van blaasjes, specifieke mRNAs, en proteã nen hoogst gepolariseerd en nauwkeurig gesorteerd in oligodendrocyten om de unieke samenstelling van de myeline schede en het membraandomeinen van het cellichaam te produceren en te handhaven. Vesiculaire stomatitis virus glycoproteïne (VSC-G), een marker van de handel naar het basolaterale gebied van cellen, wordt verhandeld weg van het cellichaam en accumuleert selectief in de myeline schede subcellulaire domein van oligodendrocyten in celcultuur (Baron et al., 1999). De levering van VSC aan het membraan hangt van submembrane F-actin bij de voorrand af, zoals getoond door cytoskeleton te verstoren of actin polymerisatie met eiwitkinasen te veranderen. Snaidero et al. repliceer deze celcultuurresultaten en laat zien dat dit ook in vivo voorkomt door het virus in de hersenen te injecteren tijdens myelinering van het corpus callosum en VSC te observeren die zich bij de binnenste tong van myeline naast het axon-membraan ophopen.

de vorming van dichte lagen van sterk verdicht celmembraan leidt tot een belemmering bij het leveren van eiwitten en lipiden ter vervanging van die verloren gaan uit de verdicht myeline schede en om de binnenste tong van niet-verdicht membraan waar nieuwe lagen myeline worden gevormd. De laterale cytoplasmatische domeinen aan de rand van elke myelinelaag blijven ongecompliceerd en in contact met het axonale membraan. Deze buizen van cytoplasma aan de rand van elk blad bewegen in een continue helix rond het axon naar de toekomstige knoop van Ranvier, waar ze stapelen en vormen de paranodale lussen zoals gezien in dwarsdoorsnede flankerend de knoop. Dit lange spiraalvormige cytoplasmic kanaal verstrekt een weg over lange afstand voor het vervoer van materiaal van het cellichaam. Het vervoer wordt ook vergemakkelijkt door fenestrated zakken van cytoplasma die tussen de lagen van anders gecomprimeerde myeline binnendringen.

naast het verschaffen van een kanaal voor de overdracht van cellulaire bestanddelen over de gecomprimeerde myeline, wordt aangenomen dat deze cytoplasmatische kanalen een dynamische regulatie van de myeline schede mogelijk maken om deel te nemen aan “een dynamisch proces waarbij de myeline lamellen voortdurend scheiden en samenkomen tijdens het leven als reactie op fysiologische stress en spanningen” (Robertson, 1958, zoals geciteerd in Velumian et al., 2011). Het vullen van de cytoplasmische kanalen met de fluorescerende kleurstof Lucifer yellow laat zien dat ze in open of gesloten Staten kunnen zijn, vermoedelijk geassocieerd met myelinestabiliteit en dynamiek (Velumian et al., 2011). Snaidero et al., zorgen voor een belangrijke vooruitgang door aan te tonen dat deze kanalen kunnen worden gereguleerd door het stimuleren van myeline synthese.het is bekend dat het remmen van PI3K-signalen de vorming van nieuwe lagen myeline stimuleert door in te werken op AKT, het zoogdierdoel van rapamycine (mTOR) en andere substraten om de celpolarisatie, gliale procesuitgroei en myelinering te bevorderen. PIP3 wordt antagonized door phosphatase en tenesin homolog (PTEN), die PIP3 aan PIP2 dephosphorylates. Eerder leden van dit onderzoeksteam ontdekten dat myelinerende cellen zonder PTEN verhoogde PIP3-niveaus en hypermyelinisatie hebben, zelfs wanneer ze geïnduceerd werden in volwassen oligodendrocyten (Goebbels et al., 2010).

hier melden Snaidero en collega ‘ s dat wanneer de myeline synthese op deze manier wordt gestimuleerd (door voorwaardelijke inactivatie van Pten, wat PI(3,4,5)P3 niveaus verhoogt) het aantal cytoplasmatische kanalen toenam met de toename van myelinering. Bovendien werden een groot aantal cytoplasmische rijke insluitsels gezien die langs de lengte van de myeline schede vooruitgaan wanneer bekeken in lange sectie, verklarend hoe nieuwe lagen van myeline onder de bestaande lagen van compacte myeline kunnen worden vastgelegd.

Er is momenteel belangstelling voor de mogelijkheid dat myeline-remodellering kan bijdragen aan het leren, cognitieve functies en psychiatrische aandoeningen door de geleidingssnelheid aan te passen voor een optimale functie op een activiteitsafhankelijke manier (Fields, 2010). Veranderingen in anisotropie van waterdiffusie gezien door diffusie tensor beeldvorming in witte stof regio ‘ s van individuen na het leren (Zatorre et al ., 2012) kan veranderingen in myelination weerspiegelen of sneller van veranderde waterverspreiding door deze cytoplasmic kanalen voorkomen die na het leren worden geopend.

gebaseerd op de oriëntatie van oligodendrocyten naar de kathode in celculturen met een opgelegd extracellulair elektrisch veld (1V/cm), speculeren de auteurs dat verhoogde extracellulaire K+ concentratie in de knoop van Ranvier veroorzaakt door repetitieve actie potentieel afvuren zou kunnen bevorderen trafficking van membraancomponenten en stimuleren wikkeling myeline op de knoop. Toekomstig onderzoek zal nodig zijn om te bepalen of een elektrisch veld van de juiste polariteit en intensiteit wordt gegenereerd op de ontwikkelende knoop, maar dit mechanisme kan meer relevant zijn voor pathologische effecten op myeline tijdens hyperexcitatie dan voor normale ontwikkeling van de knoop.

De auteurs interpreteren het resultaat als een directe actie van PI (3,4,5) P3-afhankelijke signalering bij het openen van cytoplasmatische kanalen, maar in theorie zouden de cytoplasmatische kanalen moeten heropenen als reactie op elke factor die myelinogenese verhoogt of myelinisatie verlengt tot in de volwassenheid, zoals Akt signalering (Flores et al., 2008) of groeifactor regulering. Andere vragen voor de toekomst zijn: hoe leidt het axon het myelinatieproces? Hoe wordt de knooppuntlocatie en de structuur ervan bepaald en onderhouden? Is er een mechanisme voor het verdunnen van myeline, en zo ja, is het een omkering van het croissant-achtige proces van myelinogenese of een ander proces? Is actie potentiële voortplanting beïnvloed door veranderingen in de cytoplasmatische insluitsels tussen lagen van verdicht myeline? Hoe kan verstoring van de cytoplasmatische kanaaldynamiek deelnemen aan ziekte? Beïnvloedt actiepotentiele activiteit het openen of sluiten van de cytoplasmatische kanalen op een activiteitsafhankelijke manier om de geleidingssnelheid te regelen? Het is duidelijk dat deze nieuwe bevindingen nieuwe wegen openen voor onderzoek.