door Jon-Emile S. Kenny

“De helft van de tijd zijn we weg, maar we weten niet waar, en we weten niet waar …”

-Paul Simon

het geval

een 42-jarige man wordt opgenomen met koorts, pijn in het rechterbovenkwadrant en geelzucht. De laatste paar uur is hij in de war geraakt en hypotensief. Hij heeft een normale nierfunctie met voldoende urine, maar de afdeling microbiologie waarschuwt uw huisambtenaar voor meerdere bloedkweek flessen met niet-fermenterende gram negatieve staven. De patiënt krijgt 2 liter Ringer-lactaat toegediend en er wordt een vasopressine-infusie gestart. De patiënt wordt ook onmiddellijk begonnen met piperacilline-tazobactam 4,5 gram om de 6 uur.

farmacokinetiek

Er zijn verrassend weinig gegevens met betrekking tot de farmacokinetiek van pip-tazo in de ernstig zieke patiëntenpopulatie. In één klein onderzoek toonden dalconcentraties van pip-tazo significante variabiliteit aan bij patiënten met een normale nierfunctie. Verder leidde de toediening van 4,5 gram pip-tazo om de 6 uur respectievelijk om de 8 uur bij ernstig zieke patiënten met een normale nierfunctie en matig-verminderde nierfunctie tot onvoldoende plasmaspiegels.

Pip-tazo vertoont, net als andere bèta-lactamantibiotica, tijdsafhankelijke antibacteriële activiteit; dat wil zeggen, de werkzaamheid is gerelateerd aan de absolute duur dat het antibioticum boven de minimale remmende concentratie van het pathologische organisme van belang blijft.

bij ernstig zieke patiënten zijn er meerdere mechanismen waardoor pip-tazo onder de MIC kan vallen wanneer de dosering intermitterend is. Deze veranderingen omvatten een toename van zowel het schijnbare distributievolume als de klaring van het antibioticum. Daarom is aangetoond dat toediening van bèta-lactams als continue infusie de tijd boven de MIC verhoogt en de bacteriële annihilatie versterkt. Niettemin werd in een meta-analyse die patiënten met niet-ernstige sepsis omvatte, geen significant verschil in mortaliteit gevonden tussen patiënten die continu-infusie kregen versus intermitterende bètalactamdosering.

recente gegevens

twee onderzoeken gepubliceerd in de laatste 6 maanden werpen enig licht op de dosering van pip-tazo bij ernstig zieke patiënten. Ten eerste evalueerden snoekbaars en collega ‘ s de piperacillineconcentratie aan de hand van meerdere plasmabeoordelingen bij patiënten die tweemaal of driemaal daags 4,5 gram pip-tazo kregen op basis van de creatinineklaring. Interessant was dat – op de eerste dag-geen patiënten die driemaal daags PIP-tazo kregen en die een creatinineklaring van meer dan 65 mL/min hadden, adequate dalspiegels van piperacilline bereikten. Dat wil zeggen, bij alle patiënten met een CrCl meer dan 65 mL/min, piperacilline niveaus werden gevonden om sub-therapeutisch te zijn. Verder had 55% van degenen die driemaal daags PIP-tazo kregen en die een CrCl van 30-65 mL/min hadden, subtherapeutische dalspiegels van piperacilline. De auteurs merkten ook een negatief verband op tussen de dalspiegels van piperacilline en het C-reactieve eiwit, waardoor de bezorgdheid ontstond dat bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie pip-tazo onderdosering was volgens het algemeen aanbevolen doseringsschema. Het percentage onvoldoende piperacillinespiegels bleef gedurende vele dagen van de behandeling vrij stabiel. Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie was de kans op subtherapeutische piperacillinespiegels echter laag, zelfs bij toediening-zoals gesuggereerd-als 4,5 gram tweemaal daags. Dit gold ook voor patiënten die een niervervangingstherapie kregen. In het algemeen was er geen verband tussen piperacillinespiegels en mortaliteit, hoewel het onderzoek slechts 60 patiënten omvatte.vorige maand publiceerden Roberts en collega ‘ s een fascinerende meta-analyse van bèta-lactaminfusies bij patiënten met ernstige sepsis en septische shock. Dat wil zeggen, die met ‘sepsis’ en ‘septic shock’ op basis van de nieuwe definitie. Deze gecombineerde analyse omvatte drie onderzoeken en een totaal van 632 patiënten – 312 van hen kregen een continue bèta-lactam infusie versus 320 die standaard intermitterende dosering kregen. Ziekenhuissterfte gecensureerd op dag 30 onthulde een absolute risicoverlaging van de mortaliteit met 6,7% . Hoewel er op dag 28 een trend was in de richting van verbeterde klinische genezing en ICU-vrije dagen bij degenen die een continue infusie van bèta-lactam kregen, waren geen van beide statistisch significant zoals weergegeven in Figuur 2 binnen de meta-analyse.

met betrekking tot de subgroep van patiënten die PIP-tazo als bèta-lactam naar keuze kregen, was de mortaliteit in het 30 dagen ziekenhuis 25,8% bij degenen die intermitterende dosering kregen, vergeleken met 16,3% bij degenen die continue infusie kregen, wat zowel statistisch als klinisch significant is. Met betrekking tot alle bètalactams was de mortaliteit niet verminderd door continue infusie wanneer patiënten een niervervangingstherapie kregen ; dit stemt overeen met het Snoekbaarspapier, waarin werd vastgesteld dat de piperacillineconcentratie eerder therapeutisch was bij patiënten met de ernstigste mate van nierfunctiestoornis, waaronder patiënten die RRT kregen.

gedachten

As Zander et al. gevonden, is er een vrij strakke correlatie tussen CrCl en piperacilline dal; de betekenis is dat patiënten met een grotere glomerulaire filtratiesnelheid lopen het hoogste risico van het hebben van ontoereikende dalspiegels – ten minste in die gedoseerd 4,5 gram om de 8 uur. Deze farmacokinetische implicaties weerklinken in het artikel door Roberts et al; dat wil zeggen, continue infusie van bèta-lactams – en pip-tazo in subgroepanalyse levert mortaliteit voordeel op. In een begeleidend commentaar werd inderdaad de oproep gedaan voor een langdurige PIP-tazo-infusie bij ernstig zieke patiënten en / of het monitoren van dalconcentraties in de steady-state .

maar moeten we ons laten beïnvloeden door de hierboven beschreven meta-analyse gegevens? Zeker, een absolute risicoreductie in mortaliteit van 6,7% voor bèta-lactam infusie en 9,5% absolute risicoreductie in mortaliteit voor PIP-tazo infusie vergeleken met intermitterende dosering is vrij diepgaand. Weten we nog dat iedereen 15 jaar geleden aan boord van de Xigris trein sprong-voor een absolute risicovermindering in sterfte van 6,1% ?

maar als we de patiëntenpopulatie van de Roberts meta-analyse vergelijken met geaccepteerde baseline sterftecijfers, blijkt dat de patiënten die intermitterende dosering kregen iets hoger waren dan verwacht . DE Roberts meta-analyse bevatte patiënten met’ ernstige sepsis ‘en’ septische shock ‘ met een APACHE II score van 20-21. Een zeer vergelijkbare patiëntenpopulatie werd bestudeerd in de Processtudie-waarin alle drie de armen een lagere moraliteit van 18-21% hadden. Met name zijn deze sterftecijfers meer vergelijkbaar met de continue infusiegroep in de analyse van Robert en vermoedelijk kregen de patiënten in proces geen continue bèta-lactaminfusies.

niettemin zijn de resultaten van beide Zander et al. en Roberts et al. moet een interessante Interprofessionele leermogelijkheid bieden voor ici ‘ s die het geluk hebben om te worden bemand door toegewijde apothekers en farmacologen. Moet uw IC continue bèta-lactaminfusies aanbieden aan patiënten met sepsis 3.0? Voor wat meer informatie over Pip-tazo niertoxiciteit, verwijzen wij u naar deze geweldige analyse door Josh Farkas.

keer terug naar het geval

de patiënt is een TV-beroemdheid met meerdere vrienden en familie in de medische beroepen. Een externe farmacoloog belt uw huis-officier ’s nachts namens de familie om haar te informeren dat ze” de pip-tazo niet correct toedient.”Ze accepteert en start een 24 uur durende infusie van pip-tazo met de hulp van de oproepdienst ICU farmacoloog. 72 uur later is de patiënt vrij goed en van vasoactieve medicijnen. Hij krijgt een ERCP gevolgd door een cholecystectomie en wordt overgebracht naar de chirurgische vloer.

Best,

JE

Disclaimer: Deze post vormt geen medisch advies of vervangt gepubliceerde medicijndoseringsverpakkingen of deskundig advies over farmacie of infectieziekten in de klinische praktijk van de geneeskunde. Het gebruik van PulmCCM impliceert instemming met de Gebruiksvoorwaarden.