psychiaters weten dat veel voorkomende psychotrope geneesmiddelen het cytochroom P450-enzymsysteem van de lever kunnen remmen, waardoor zowel de plasmaspiegels als de toxiciteit van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen toenemen. Minder bekend is misschien dat het tegenovergestelde proces—leverenzyminductie—het meolisme van de lever van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kan versnellen, wat resulteert in abnormaal lage plasmaspiegels.
leverenzym-inducerende stoffen kunnen voorkomen in het regime van een patiënt op voorschrift of zelftoediening (bijv. roken van sigaretten, gebruik van Sint-Janskruid, enz.) (Tabel 1). De meeste psychotropica worden gemetaboliseerd door de lever, en het gelijktijdig toedienen van hen met een leverenzym inductor kan farmacokinetische gevolgen veroorzaken, met inbegrip van verlaagde plasmaspiegels van de moederverbinding en verhoogde plasmaspiegels van zijn metabolieten. Deze veranderingen in de plasmaspiegel kunnen resulteren in:
- verminderde werkzaamheid (bijv. als alleen het moedergeneesmiddel verantwoordelijk is voor klinisch voordeel)
- grotere werkzaamheid (bijvoorbeeld met de prodrugcodeïne, waar het analgetische effect kan worden versterkt door versneld metabolisme tot het actieve geneesmiddel, morfine)
- of geen verandering in het klinische effect (bijvoorbeeld als de metaboliet van het moedergeneesmiddel actief is en de verhoogde plasmaspiegel voldoende compenseert voor de verlaagde plasmaspiegel van de moederverbinding).
Dit artikel geeft een overzicht van veelvoorkomende inductoren en de geneesmiddelen die ze beïnvloeden, evenals vijf principes die u kunnen helpen anticiperen op en omgaan met mogelijke geneesmiddelinteracties.
Table 1
COMMON AGENTS ASSOCIATED WITH HEPATIC ENZYME INDUCTION
| Prescription | Nonprescription |
|---|---|
| Carbamazepine | Chronic cigarette smoking |
| Dexamethasone | Chronic ethanol use |
| Isoniazid | Chronic marijuana smoking |
| Modafinil | St. John’s wort |
| Omeprazole | |
| Oxcarbazepine | |
| Phenobarbital | |
| Phenytoin | |
| Prednisone | |
| Primidone | |
| Rifampin |
Carbamazepine
Carbamazepine is the best-known and most-thoroughly documented agent that can induce hepatic enzymes and lower plasma levels of co-administered drugs, both psychiatric and nonpsychiatric. Dit anticonvulsivum vertoont ook aanwijzingen voor autoinductie, de ongebruikelijke eigenschap van het induceren van zijn eigen versnelde levermetabolisme.1
Carbamazepine is een krachtige inductor van CYP3A, de meest voorkomende familie van cytochroom P450-enzymen.Bij een initiële behandeling met carbamazepine begint de inductie van leverenzymen binnen 3 tot 5 dagen en is deze binnen 21 tot 28 dagen voltooid.3 omdat een gelijktijdig toegediend geneesmiddel enige (vaak onbekende) minimale plasmaconcentratie vereist voor de werkzaamheid—en soms een “therapeutisch venster”— niveau4 vereist-kan een inducerend middel zoals carbamazepine de werkzaamheid van het andere geneesmiddel in gevaar brengen.
Effect op neuroleptica. In Tabel 2 worden geneesmiddelen en klassen psychotropen vermeld waarvan de concentraties en/of de werkzaamheid bij aanwezigheid van enzyminducerende stoffen verminderd kunnen zijn. Wanneer bijvoorbeeld carbamazepine en haloperidol gelijktijdig worden toegediend, kunnen de plasmaspiegels van haloperidol met 60% worden verlaagd.5 uit de literatuur blijkt ook dat de flufenazinespiegels6 met 50% zijn afgenomen en dat de spiegels van valproïnezuur,7 clozapine,8 en perfenazine9 aanzienlijk zijn verlaagd bij gelijktijdige toediening met carbamazepine. Gegevens over hoe deze veranderingen de klinische effecten van de geneesmiddelen veranderen zijn gemengd: sommige patiënten zijn verbeterd en sommige zijn verslechterd.
Het is onduidelijk of de aanwezigheid van carbamazepine de geneesmiddelspiegels in of onder een neuroleptisch plasma “therapeutisch venster” kan verlagen, dan wel of enige waargenomen verbetering van de patiënt kan optreden als een onafhankelijk versterkend effect van carbamazepine. Het is echter duidelijk dat de aanwezigheid of toevoeging van het inducerende middel—carbamazepine—de neuroleptische plasmaspiegels aanzienlijk verlaagt.
Effect op antidepressiva. Carbamazepine heeft vergelijkbare plasmaspiegelverlagende effecten op antidepressiva:
- amitriptyline-en nortriptylinespiegels zijn met 40% verlaagd 10
- bupropionpiekspiegels zijn met 87% verlaagd 11
- spiegels van clomipramine,12 imipramine,13 en doxepinespiegels vertonen duidelijke verlagingen.
er zijn geen gegevens gemeld met betrekking tot concentraties van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI ‘ s) bij gelijktijdige toediening met carbamazepine. Misschien is dit omdat serotonerge antidepressiva plasmaspiegels over het algemeen niet worden gemeten in de klinische praktijk, omdat SSRI ’s niet geassocieerd zijn met de risico’ s en toxiciteiten die kunnen optreden bij hoge plasmaspiegels van tricyclische antidepressiva.De arts kan echter extrapoleren uit het plasmaverlagende effect van carbamazepine op andere middelen en dezelfde voorzichtigheid betrachten bij gelijktijdige toediening van serotonerge antidepressiva.
Tabel 2
PSYCHOTROPEN beïnvloed* door LEVERENZYMINDUCTOREN
antidepressiva (tricyclische en mogelijk SSRI ‘ s)
antipsychotica (neuroleptica en atypica)
benzodiazepinen
Bupropion
valproaat
* vertonen verlaagde plasmaspiegels en/of verminderde werkzaamheid bij gelijktijdige toediening van
effect op andere geneesmiddelen. De leverenzyminductie van Carbamazepine kan ook de alprazolamspiegels met meer dan 50% verlagen,14 met het risico van sedatieve hypnotische ontwenning bij de afhankelijke patiënt. De valproaatspiegels zijn met meer dan 60% verlaagd bij gelijktijdige toediening met carbamazepine. Carbamazepine kan ook de niveaus en de doeltreffendheid van gemeenschappelijke nietpsychiatrische medicijnen, met inbegrip van warfarine en mondelinge contraceptiva verminderen.Andere anticonvulsiva
om onduidelijke redenen zijn anticonvulsiva vaak leverenzyminductoren. Fenobarbitol, primidon en fenytoïne zijn in verband gebracht met verlaagde plasmaspiegels van talrijke geneesmiddelen.Er is bijvoorbeeld gemeld dat fenytoïne de klaring van atypische antipsychotica quetiapine verhoogt. In one report, phenytoin cessation resulted in a 24-fold increase in plasma quetiapine levels. Similarly, carbamazepine cessation increased quetiapine plasma levels 14-fold.17
Oxcarbazepine. Oxcarbazepine is a newer anticonvulsant—a keto-analogue of carbamazepine—that offers improved safety in overdose, no cardiotoxic effect, and no known risk of agranulocytosis. Like older anticonvulsants, oxcarbazepine is being used to treat mood disorders.