klinische studies

Herpes zoster infecties.

twee doses valaciclovir werden vergeleken met aciclovir in een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij immunocompetente patiënten van 50 jaar en ouder met herpes zoster (n = 1141). Alle patiënten werden binnen 72 uur na het verschijnen van de uitslag behandeld. Valaciclovir 1 g driemaal daags gedurende zeven dagen bereikte statistisch significante verminderingen van de duur van de met zoster geassocieerde pijn (de som van acute pijn en postherpetische neuralgie) en van de duur van postherpetische neuralgie in vergelijking met aciclovir (zie Tabel 1). Er was geen statistisch significant verschil tussen de drie behandelingen voor het verdwijnen van de huiduitslag.
er was geen significant verschil in de duur van met zoster geassocieerde pijn wanneer de behandeling binnen 48 of 72 uur werd gestart. Bij patiënten die binnen 48 uur na het begin van de rash werden behandeld, bleek het genezingspercentage sneller te zijn, gemeten aan de hand van de duur van de vorming van nieuwe laesies en de tijd tot korstvorming of genezing van 50% of meer laesies. Dus, groter voordeel wordt verkregen als het geneesmiddel wordt gestart binnen 48 uur (zie Figuur 1).
in een tweede, placebogecontroleerde studie bij patiënten jonger dan 50 jaar (n = 399) was het bewijs van werkzaamheid beperkt tot een kleine afname van de gemiddelde tijd tot het staken van de vorming van nieuwe laesies. Er werden geen significante effecten aangetoond voor andere uitkomsten van herpes zoster in deze leeftijdsgroep. Niettemin kunnen de incidentele jongere patiënten met ernstige herpes zoster baat hebben bij behandeling met valaciclovir. Herpes zoster is meestal een mildere aandoening bij jongere patiënten.
bij oftalmisch zoster is aangetoond dat oraal aciclovir de incidentie van stromale keratitis en zowel de incidentie als de ernst van voorafgaande uveïtis vermindert, maar geen andere oculaire complicaties of acute pijn. De aanbevolen dosis valaciclovir geeft hogere aciclovir-plasmaconcentraties dan die welke met deze gunstige effecten worden geassocieerd.

koortsblaasjes (herpes labialis).

er zijn twee dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd bij 1856 gezonde immunocompetente volwassenen en adolescenten (≥ 12 jaar oud) met een voorgeschiedenis van recidiverende koortsblaasjes. Patiënten zelf begonnen de behandeling bij de vroegste symptomen en voorafgaand aan tekenen van een koortslip. De meerderheid van de patiënten startte de behandeling binnen twee uur na aanvang van de symptomen.in de twee studies werd de duur van de episode op basis van de arts en de preventie/ verstopping van de ontwikkeling van koortsliplaesie onderzocht als diametraal tegengestelde primaire en secundaire eindpunten.

patiënten werden gerandomiseerd in drie groepen: valaciclovir 2 g tweemaal daags gedurende één dag of valaciclovir 2 g tweemaal daags gedurende één dag, gevolgd door 1 g tweemaal daags op dag 2, of placebo op beide dagen.een geïntegreerde analyse van beide studies toonde een statistisch significante preventie/ blokkering van beginnende laesies aan bij 44% van de patiënten die één dag therapie kregen in vergelijking met 37% die placebo kregen. De gemiddelde duur van koortsblaasjes in de geïntegreerde analyse toonde een significante afname van de duur van ongeveer één dag in vergelijking met placebo. De ITT-populatie toonde aan dat de gemiddelde duur van episodes 6,2 dagen was in de placebogroep en 5,2 dagen in de ééndaagse groep, wat een behandelingsverschil gaf van -1,0 dag (betrouwbaarheidsinterval (BI) -1,4, -0,6).de resultaten van de enkelvoudige studie toonden aan dat de gemiddelde duur van koortslip episodes bij behandelde proefpersonen ongeveer één dag korter was in vergelijking met placebo. Voor de ITT-populatie was de gemiddelde duur van de episodes 6,1 dagen in de placebogroep en 5,0 dagen in de ééndaagse groep, wat een behandelingsverschil van -1,1 dagen oplevert (CI -1,6, -0,6). Wanneer getest als secundair eindpunt, voor de ITT-populatie, was de gemiddelde duur van episodes 6,3 dagen in de placebogroep en 5,3 dagen in de ééndaagse groep, wat een behandelingsverschil van -1,0 dagen (CI -1,5, -0,5) oplevert.het ontstaan van laesies werd voorkomen bij 43-44% van de patiënten die één dag met valaciclovir werden behandeld, vergeleken met 35-38% van de patiënten die met placebo werden behandeld. Er werd geen significant verschil waargenomen tussen proefpersonen die valaciclovir of placebo kregen in de preventie van progressie van koortslipletsels tot voorbij het papulaire stadium, wanneer getest als primair of secundair eindpunt.
er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van een behandeling die wordt gestart na de ontwikkeling van klinische symptomen van een koortslip, d.w.z. papule, blaasjesje of ulcus. Het tweedaagse regime gaf geen extra voordeel ten opzichte van het ééndaagse regime.
de gegevens zijn gebaseerd op de behandeling van een enkele episode van herpes labialis.

Acute behandeling van initiële en recidiverende herpes simplex virus (HSV) infecties.

er zijn vier grote, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken uitgevoerd bij volwassenen met herpes simplex-infecties. Aan deze onderzoeken namen in totaal 3569 behandelde patiënten deel, van wie 1941 valaciclovir kregen.

initiële genitale herpes simplex infecties.

in één studie werd valaciclovir (1000 mg tweemaal daags) vergeleken met aciclovir (200 mg vijfmaal daags), toegediend gedurende tien dagen bij immunocompetente patiënten met initiële (primaire of eerste episode) genitale herpes. Patiënten meldden zich binnen 72 uur na de eerste tekenen of symptomen van genitale herpes voor behandeling aan de kliniek.
patiënten werden gerandomiseerd om gedurende tien dagen valaciclovir (n = 323) of Zovirax (n = 320) te krijgen. De mediane tijd tot laesieheling was negen dagen in elke behandelingsgroep. De mediane tijd tot het staken van virale shedding was drie dagen in elke behandelingsgroep. De mediane tijd tot het staken van de pijn was vijf dagen in elke behandelingsgroep.

recidiverende genitale herpes simplex infecties.

in de andere drie studies werden immunocompetente patiënten opgenomen met een voorgeschiedenis van recidiverende genitale herpesinfecties. In deze studies werd valaciclovir (1000 mg en/of 500 mg tweemaal daags) vergeleken met aciclovir (200 mg vijfmaal daags) en/of placebo, toegediend gedurende vijf dagen. Patiënten begonnen zelf de behandeling binnen 24 uur na het eerste teken of symptoom van een terugkerende episode van genitale herpes.
De primaire werkzaamheidseindpunten in elk onderzoek waren: tijd voor laesieherstel en pijn / ongemak; percentage patiënten bij wie laesies werden voorkomen (afgebroken laesies); virale uitscheiding.
in één studie werden patiënten gerandomiseerd om vijf dagen behandeling te krijgen met valaciclovir 500 mg tweemaal daags (n = 360) of placebo (n = 259).

duur van laesies.

de mediane tijd tot laesieheling was vier dagen in de groep die 500 mg valaciclovir kreeg, versus zes dagen in de placebogroep.

stopzetting van virale shedding.

de mediane tijd tot stopzetting van virale uitscheiding bij patiënten met ten minste één positieve cultuur (42% van de totale studiepopulatie) was twee dagen in de groep die 500 mg valaciclovir kreeg, versus vier dagen in de placebogroep.

staken van de pijn.

de mediane tijd tot het staken van de pijn was drie dagen in de groep die 500 mg valaciclovir kreeg, versus vier dagen in de placebogroep. De resultaten ter ondersteuning van de werkzaamheid werden herhaald in de twee andere onderzoeken.

preventie van laesieontwikkeling (afgebroken episodes).

gepoolde analyse van de drie studies toonde ook aan dat het gebruik van valaciclovir bij patiënten die zelf begonnen met de behandeling in het prodrome, de kans op preventie van laesieontwikkeling (afgebroken episodes) met 31 tot 44% verhoogde in vergelijking met placebo.preventie van recidiverende infecties met het genitale herpes simplex virus (HSV). er zijn drie grote, multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid van valaciclovir te onderzoeken voor de preventie van recidiverende genitale HSV-infectie. Twee studies evalueerden de ziekte bij immunocompetente personen, terwijl de derde een immuungecompromitteerde (HIV-geïnfecteerde) populatie evalueerde.

immunocompetente patiënten.

in de twee onderzoeken bij immunocompetente patiënten waren in totaal 1861 patiënten betrokken, waarvan 1366 gedurende maximaal 52 weken valaciclovir kregen. Het primaire eindpunt in beide onderzoeken werd gedefinieerd als de eerste klinische herhaling van HSV-infectie, en het percentage recidiefvrij aan het einde van 12 maanden was een ander eindpunt. In studie BQRT/95 / 0026 werd een eenmaal daagse behandeling met valaciclovir 500 mg vergeleken met placebo bij patiënten met een voorgeschiedenis van ten minste acht recidieven per jaar. Klinisch recidief werd gedefinieerd als laesies die het papule/ vesikel Stadium bereikten en valaciclovir vertraagde of voorkwam 85% van de recidieven in vergelijking met placebo.
studie BQRT/96 / 0001 was een dubbelblind onderzoek waarin verschillende doses valaciclovir en aciclovir werden vergeleken met placebo. Klinisch recidief werd gedefinieerd als laesies in het macule/ papule Stadium. Aangezien HSV-infectie was geïdentificeerd als een sterke prognostische factor in eerdere onderzoeken naar genitale herpes, werd subgroepanalyse uitgevoerd op basis van de recidiefgeschiedenis. De resultaten van de proportionele risicoanalyses (hazard ratio ‘ s en 95% BI) voor de actieve behandelingsvergelijkingen met placebo die binnen elke subgroep zijn verkregen, worden weergegeven in Tabel 2.
resultaten tonen aan dat 250 mg tweemaal daags de beste klinische werkzaamheid bood voor onderdrukking van genitale herpes recidieven in deze groep patiënten. Echter, dezelfde totale dagelijkse dosis gegeven als een enkele dagelijkse dosis (d.w.z. 500 mg eenmaal daags) was ook zeer effectief, zoals bevestigd in studie BQRT/95/0026.hoewel 1000 mg per dag in het eerste onderzoek werkzamer was dan 500 mg eenmaal daags, was het marginale verschil tussen beide geen rechtvaardiging voor langdurige blootstelling aan het dubbele van de dagelijkse dosis. De hazard ratio waarin 1000 mg valaciclovir eenmaal daags en 500 mg eenmaal daags werden vergeleken, wees op een toename van de werkzaamheid van slechts ongeveer 12% (hazard ratio 0,879, 95% BI 0,637, 1,211).

immuungecompromitteerde patiënten.

in een derde onderzoek werden in totaal 1062 immuungecompromitteerde patiënten (HIV-geïnfecteerd, CD4+ – tellingen ≥ 100/mm3 bij opname in het onderzoek) onderzocht, van wie 713 valaciclovir kregen (1000 mg eenmaal daags, 500 mg tweemaal daags, 48 weken), vergeleken met 349 patiënten die aciclovir kregen (400 mg tweemaal daags, 48 weken). Het primaire eindpunt was de tijd tot het eerste HSV-recidief (aanvang van macules/ papules). Het onderzoek toonde aan dat valaciclovir 500 mg tweemaal daags even werkzaam is als aciclovir bij het voorkomen of uitstellen van HSV-infecties bij immuungecompromitteerde patiënten. Valaciclovir 500 mg tweemaal daags was significant werkzamer dan 1000 mg valaciclovir eenmaal daags.

vermindering van de overdracht van het genitale herpes simplex virus.

studie Hs2ab3009 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar valaciclovir 500 mg eenmaal daags gedurende acht maanden ter preventie van HSV-2-transmissie bij heteroseksuele monogame paren. 1484 paren werden behandeld met 741 bronpartners die placebo kregen en 743 bronpartners die valaciclovir kregen. Bronpartners moesten seropositief zijn voor HSV-2 en een voorgeschiedenis hebben van recidiverende genitale herpes met minder dan tien recidieven per jaar. Gevoelige partners konden niet seropositief zijn voor HSV-2, maar wel seropositief voor HSV-1. Koppels werden aangemoedigd om veiliger seks te beoefenen (inclusief het gebruik van condooms). Het primaire eindpunt van de studie was het aantal paren dat klinisch bewijs ontwikkelde van een eerste episode van genitale herpes HSV-2 bij de vatbare partner. Klinisch bewijs van een eerste episode werd gedefinieerd als symptomatische genitale herpes, bevestigd door laboratoriumanalyse.de resultaten van deze studie toonden aan dat het percentage paren met klinische symptomen van genitale herpes bij de vatbare partner hoger was in de placebogroep dan in de valaciclovirgroep (respectievelijk 2,2% versus 0,5%). Het risico op overdracht van symptomatische genitale herpes was verminderd met 75% (95% BI 26%, 92%, p = 0,011) in de valaciclovir-groep, een verschil dat zowel klinisch als statistisch significant is.
de resultaten van de time to event analyse bevestigen die van het primaire eindpunt, waarbij de tijd tot klinische symptomen significant langer is in de valaciclovir groep in vergelijking met de placebogroep (p = 0,008).het percentage paren met een totale acquisitie* van genitale HSV-2-infectie bij de vatbare partner was 3,6% (27/741) in de placebogroep en 1,9% (14/743) in de valaciclovir-groep (p = 0,054, bij benadering relatief risico (95% BI): 0,52 (0,27; 0,97). Uit deze analyses blijkt dat het risico op het krijgen van een HSV-2-infectie met 48% was afgenomen in de valaciclovir-groep in vergelijking met de placebogroep. Dit verschil benaderde statistische significantie voor de totale acquisitie.
*Totale acquisitie: waarbij de vatbare partner genitale herpes HSV-2 infectie verwierf, zoals alleen aangetoond door HSV-2 seroconversie, of door seroconversie en / of detectie van het virus door kweek of PCR, en ongeacht de aanwezigheid van klinische symptomen.het resultaat van de analyse van de tijd tot de totale acquisitie van HSV-2 (hazard ratio: 0,52; 95% BI: 0.27, 0,99), die expliciet differentiële lengte van de follow-up toestaat, is statistisch significant (p = 0,039).

Het percentage paren met HSV-2-seroconversie in de vatbare partner was 3,2% (24/741) in de placebogroep en 1,6% (12/743) in de valaciclovir-groep (p = 0,060, ongeveer relatief risico (95% CI): 0.50 (0.25, 0.99)).
het percentage paren met asymptomatische seroconversie in de vatbare partner was 1,5% (11/741) in de placebogroep en 1,3% (10/743) in de valaciclovir-groep (p = 0,996), bij benadering relatief risico (95% BI): 0,91 (0,39; 2,12).Valaciclovir was effectief in het verminderen van het risico op recidief van genitale HSV-2 bij bronpartners (het aandeel van bronpartners met een recidief van genitale HSV-2 was: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), waarbij de tijd tot het eerste recidief significant langer was in de valaciclovir-groep in vergelijking met de placebogroep (p <0,001; hazard ratio 0,30, 95% BI 0,26 0,35).
De incidentie van het primaire eindpunt was hoger bij de vrouwelijke vatbare partners dan bij de mannelijke vatbare partners. Het percentage vrouwelijke vatbare partners bij wie klinisch bewijs van eerste episode genitale HSV-2-infectie werd gemeld, was 4,1% (10/244) in de placebogroep en 0,8% (2/244) in de valaciclovir-groep. Het percentage mannelijke vatbare partners bij wie klinisch bewijs van eerste episode genitale HSV-2-infectie werd gemeld, was 1,2% (6/497) in de placebogroep en 0,4% (2/499) in de valaciclovir-groep.het veiligheidsprofiel van valaciclovir in deze studie was vergelijkbaar met dat van placebo en met het veiligheidsprofiel dat eerder werd aangetoond voor dit doseringsschema in een vergelijkbare populatie.

profylaxe van cytomegalovirus (CMV) infectie en ziekte na orgaantransplantatie.

er zijn drie dubbelblinde gerandomiseerde klinische studies uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van valaciclovir te onderzoeken bij de profylaxe van infectie en ziekte met het cytomegalovirus (CMV) na nier-of harttransplantatie. Aan deze onderzoeken namen in totaal 643 patiënten deel, van wie 320 valaciclovir kregen, 13 aciclovir en 310 placebo kregen.
Het primaire werkzaamheidseindpunt in niertransplantatiestudies was de ontwikkeling van CMV-ziekte en het primaire eindpunt in de harttransplantatiestudie was de ontwikkeling van CMV-antigenemie. Secundaire eindpunten voor de onderzoeken waren CMV-ziekte( onderzoek naar harttransplantatie), CMV-infectie, verminderde acute transplantaatafstoting, minder opportunistische bacteriële of schimmelinfecties en verminderde herpesvirusziekte (HSV, VZV).

niertransplantatiestudies.

bij de twee niertransplantatiestudies waren in totaal 616 niertransplantatiepatiënten betrokken, waarvan 306 een dagelijkse dosis valaciclovir 2 g viermaal daags kregen (aangepast aan de creatinineklaring voor de nierfunctie) en 310 gedurende 90 dagen placebo kregen. De patiënten werden gestratificeerd naar donor en ontvanger CMV serostatus (seropositieve ontvangers versus seronegatieve ontvangers van een graft van een seropositieve donor ). De patiënten begonnen binnen 72 uur na de transplantatie met het onderzoeksgeneesmiddel en zetten de behandeling gedurende 90 dagen (behandelingsperiode) voort en kregen, na aanpassing voor de nierfunctie, een dagelijkse gemiddelde dosis van 4,7 g ( proefpersonen) en 5,3 g ( proefpersonen) valaciclovir. De werkzaamheid en veiligheid van de patiënten werden zes maanden na de transplantatie (studieperiode) geëvalueerd.bij niertransplantatiepatiënten was valaciclovir significant beter dan placebo wat betreft het voorkomen of uitstellen van de ziekte van CMV met respectievelijk 78% en 82% in de strata en tijdens de zes maanden durende studieperiode (zie Figuur 2).

Valaciclovir was ook significant beter dan placebo in het voorkomen of uitstellen van de ontwikkeling van viremie, virurie en klinische HSV-ziekte tijdens de studieperiode. Geen enkele ontvanger van valaciclovir ontwikkelde een VZV – ziekte, terwijl 2% en 4% van de placebopatiënten respectievelijk R+ en D+R-strata ontwikkelden. Bovendien bleek valaciclovir bij D + R – patiënten acute transplantaatafstotingen (door biopsie aangetoonde en klinische acute afstoting met respectievelijk 57% en 45%) en opportunistische infecties (48% voornamelijk bacteriële en schimmelinfecties) significant te verminderen. Er waren geen significante verschillen in de mate van chronische transplantaatafstoting. Allograftfunctie en overleving, inclusief het percentage patiënten met een functionele graft bij de laatste beoordeling, waren vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. Toediening van valaciclovir werd geassocieerd met significant minder ziekenhuisopnames en verminderd gebruik van ganciclovir en aciclovir voor de behandeling van respectievelijk CMV-ziekte of andere herpesvirusinfecties.

harttransplantatiestudie.

in het derde onderzoek werden 27 harttransplantatiepatiënten opgenomen. In dit onderzoek werd valaciclovir (n = 14, 2 g viermaal daags, aangepast aan de creatinineklaring voor de nierfunctie) vergeleken met aciclovir (n = 13, 200 mg viermaal daags). De behandeling werd binnen drie dagen na de transplantatie gestart en gedurende 90 dagen voortgezet. Patiënten werden gevolgd tot het einde van de zesde maand.
gedurende de behandelingsperiode van 90 dagen ontwikkelde 29% van de patiënten die valaciclovir kregen CMV-antigenemie (primair eindpunt), vergeleken met 92% van de patiënten die aciclovir kregen. Het tijdsverschil tot CMV-antigenemie was statistisch significant, met een mediane tijd tot CMV-antigenemie van 19 versus 119 dagen in het voordeel van valaciclovir (HR = 0,422, 95% BI: 0,179, 0,992; p = 0,049). Aan het einde van de onderzoeksperiode (drie maanden na de behandelingsperiode) was het percentage patiënten met CMV-antigenemie in beide behandelingsarmen vergelijkbaar.tijdens de behandelingsperiode van 90 dagen werden opmerkelijke maar niet statistisch significante verlagingen van het aantal CMV-infecties (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), symptomatische CMV-infectie (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), de ziekte van CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) en de ziekte van HSV (valaciclovir 29%, aciclovir 54%) waargenomen. De incidentie van andere infecties (bacterieel, fungaal, niet-herpesvirus) was ook lager in de valaciclovir-groep gedurende de gehele onderzoeksperiode (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). Er waren aan het einde van de studie (drie maanden na de behandelingsperiode) geen significante verschillen in transplantaatafstoting en overlevingskansen tussen valaciclovir-en aciclovir-patiënten. De resultaten voor de primaire en secundaire eindpunten in de belangrijkste onderzoeken worden weergegeven in Tabel 3.

Beenmergtransplantatiestudies.

er zijn twee aanvullende klinische onderzoeken uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van valaciclovir te beoordelen bij de profylaxe van CMV-infectie bij ontvangers van beenmergtransplantaties. De gegevens over bijwerkingen uit deze onderzoeken komen overeen met het huidige veiligheidsprofiel van valaciclovir.