Abstract

zolang de risico ‘ s voor de menselijke gezondheid van transgene planten potentieel in plaats van reëel blijven en hoe dan ook lager lijken dan die van traditionele plantenveredeling, hoeft de beoordeling van de gevaren niet uitgebreid te zijn. Gezien de huidige houding van het publiek ten aanzien van transgene planten is het echter noodzakelijk dat de vereiste tests gebaseerd zijn op logica, op gedegen wetenschap en in overeenstemming met de beste wetenschappelijke methodologie. Dit is met name het geval bij het testen op voedselallergeniciteit. Het huidige testen is grotendeels indirect en gebaseerd op vergelijkingen met andere bekende voedselallergenen. De ontwikkeling van directe tests die interactie tussen de eigenlijke transgene proteã ne in kwestie en het immuunsysteem impliceren is essentieel om het vertrouwen in het regelgevend systeem te herstellen.

de auteur verkreeg een deel van de achtergrondinformatie voor dit artikel toen hij lid was van de National Research Council/National Academy of Science committee dat het rapport getiteld “Genetically Modified Pest-Protected Plants” (NRC, 2000) produceerde. Hoewel ik oprecht dankbaar ben voor de gelegenheid om bij deze vooraanstaande Commissie te hebben gediend en voor alle interacties met hen, moet worden benadrukt dat er geen formeel of informeel verband bestaat tussen dit artikel en de leden van de Commissie of het werkproduct ervan. Alle meningen die hier worden geuit, ongeacht of ze overeenkomen met meningen die in het bovenstaande rapport, vertegenwoordigen de auteurs persoonlijke kennis en overtuigingen.een kort antwoord op de vraag die in de titel wordt gesteld, zou zijn dat het strijdig is met de wetenschappelijke filosofie om te geloven dat verder onderzoek de onzekerheid niet zal verminderen, maar het is ook waar dat het vertrouwen van het publiek, in het huidige klimaat, weinig of niets met wetenschap te maken heeft. Alvorens deze antwoorden in meer detail te onderzoeken, moeten bepaalde kanttekeningen bij het proces worden gemaakt. In de eerste plaats is de beoordeling van de gevaren op zijn best relatief wetenschappelijk en eenvoudig, maar de risicobeoordeling is een onnauwkeurige procedure met aannames, onzekerheidsfactoren en standaardwaarden in overvloed. In het gunstigste geval biedt de risicobeoordeling dus een redelijke schatting; in het slechtste geval komt deze nauwelijks boven het Numerologische niveau uit. Voorts wordt de regulering van potentieel toxische materialen niet uitsluitend op basis van risicobeoordeling uitgevoerd. Daarnaast omvat regelgeving ook het politieke proces dat tot de relevante wetgeving heeft geleid, evenals de publieke opinie die door belangengroepen met uiteenlopende motieven tot uitdrukking is gebracht en is gevormd door vaak minder deskundige media. Risico is echter relatief, en dit beslist Byzantijnse proces kan de beste manier zijn voor de samenleving om aan te geven hoeveel risico zij bereid is te nemen op een bepaald moment in de tijd. De rol van de toxicoloog is eenvoudiger: de bestaande gegevens zo eenduidig mogelijk te analyseren, de beste experimentele beoordeling van gevaren uit te voeren, te streven naar een meer wetenschappelijk onderbouwd risicobeoordelingsproces en de bevindingen op een duidelijke en onbevooroordeelde manier te presenteren.

risicobeoordeling wordt over het algemeen geacht te bestaan uit 4 stappen (Hodgson en Levi, 1997; NRC, 1983): hazard assessment, dose-response evaluation, exposure assessment, and risk characterization. Het wordt meestal uitgevoerd om een kwantitatieve beoordeling te geven, het wordt uitgevoerd op het product in plaats van het proces dat aanleiding geeft tot het product, en het is een essentiële voorafgaande aan 2 verdere stappen: risicocommunicatie en risicobeheer.

aangezien een verbetering van een van de vier stappen de onzekerheid moet verminderen en de mate waarin de beoordeling wetenschappelijk is gebaseerd, moet vergroten, kunnen zij individueel worden aangepakt wat de huidige status en toekomstige behoeften betreft. Tegelijkertijd moet de vraag worden gesteld of genproducten die een bedreiging vormen voor de menselijke gezondheid vaker voorkomen in transgene planten dan in planten die door traditionele genetische kruising worden geproduceerd. Enerzijds is bij traditionele genetische kruisen recombinatie van grote delen van het genoom betrokken, waaronder vele onbekende genen en genen die van belang zijn voor de plantenkweker, waardoor vele nieuwe combinaties van genen en potentiële genproducten ontstaan. De traditionele plantenveredeling wordt al eeuwenlang, mogelijk millennia, op proef uitgevoerd en met aanzienlijke wetenschappelijke strengheid gedurende een eeuw of meer. Transgene planten daarentegen zijn pas in de laatste twee of drie decennia geproduceerd en verschillen gewoonlijk met één of hoogstens een klein aantal genen van de moederstam, waardoor het argument kan worden aangevoerd dat zij minder waarschijnlijk nieuwe, potentieel gevaarlijke genproducten zullen opleveren. Dit argument kan worden tegengegaan door de constatering dat de genen die van belang zijn voor transgene planten uit elk levend organisme kunnen worden getrokken, waardoor gencombinaties ontstaan die nieuwe en onvoorspelbare producten met nieuwe en onvoorspelbare effecten kunnen produceren. Het is echter waar dat moleculaire technieken voor de productie van nieuwe variëteiten van gewassen in feite slechts nieuwe methoden zijn in een zeer oude menselijke activiteit.

ondanks het feit dat de gevaren van transgene planten eerder potentieel dan reëel zijn, en dat de gevaren van nieuwe plantenrassen voornamelijk in verband zijn gebracht met traditionele niet-transgene methoden van plantenveredeling, zijn in beide huizen van het Congres verscheidene wetsontwerpen ingediend die voorstellen om de Food, Drug, and Cosmetic Act te wijzigen. Goldman (2000) bespreekt deze voorgestelde wetten in detail en wijst op zowel juridische als constitutionele problemen. Haar conclusie luidt als volgt:: “Zowel de GEFSA als de GEFRKA zijn niet in overeenstemming met de basisprincipes van voedselregulering, evenals de huidige wetenschappelijke kennis over bio-engineered voedingsmiddelen. Wetten betreffende de veiligheid en etikettering van bio-engineered voedsel, of de regulering van elke nieuwe technologie, moeten gebaseerd zijn op gedegen wetenschap.”

het pleidooi voor beslissingen op basis van gezonde wetenschap lijkt in het geval van Starlink corn in dovemansoren te zijn gevallen. Deze maisvariëteit werd goedgekeurd voor gebruik in dierlijke, maar niet in menselijke voeding, op basis van de aanwezigheid van Cry9C, een Bacillus thuringiensis (Bt) eiwit waarvan wordt aangenomen dat het een mogelijk allergeen voor de mens is. Deze beslissing was voornamelijk gebaseerd op eiwitstabiliteit, zonder directe beoordeling van de gevaren, en er werd geen rekening gehouden met het feit dat zelfs in het slechtste geval de blootstelling van de mens ordes van grootte lager zou zijn dan nodig is om individuen te sensibiliseren en tot allergische reacties bij latere blootstelling te leiden (Anon, 2000).

gezien de moeilijkheden die gepaard gaan met het toezicht op een dergelijke beperking, lijkt het onvermijdelijk dat zich problemen voordoen. In de herfst van 2000 werd bewijs van het gebruik van StarLink maïs in taco schelpen ontdekt en, in de woorden van Jocelyn Kaiser (Kaiser, 2000), “de hel brak los.”Ondanks het onvermogen om structurele overeenkomsten tussen de Cry9-eiwit en bekende voedselallergenen en de mening van een EPA-benoemd expert panel, die merkte dat de kans op schade aan gevoelige mensen door allergische reacties laag was, een massale recall is geïnitieerd, straffen ontslagen zijn uitgevoerd, en het publiek is onderworpen aan een alarmerende mix van informatie, desinformatie en desinformatie. Het is duidelijk dat, gezien deze publieke reactie, het niet langer mogelijk zal zijn voor de EPA om maïs of andere voedingsmiddelen die Cry9-eiwitten bevatten te reguleren op basis van gezonde wetenschap alleen. Men kan zich alleen maar afvragen wat de nieuwe basis zou kunnen zijn.een verordening die het gebruik van een variëteit van een alomtegenwoordig voedingsmiddel als maïs beperkt tot diervoeder, maar niet tot menselijke voeding, lijkt achteraf een ramp te zijn geweest die op het punt stond te gebeuren. De omvang van de ramp is onlangs duidelijk gemaakt in een uitstekende samenvatting van de huidige situatie (Thayer, 2001). Thayer geeft een uitstekende samenvatting van de aard van Starlink corn, de geschiedenis van de release, en de daaruit voortvloeiende problemen. De rechtszaken en de partijen worden besproken, evenals de adviezen van een EPA-expertpanel over de mogelijkheid van effecten op de menselijke gezondheid, in het bijzonder allergene werking.

Hazard Assessment

hoewel, in het geval van synthetische organische chemische stoffen, een groot deel, zo niet alle, van de hazard assessment is afgeleid van geplande experimenten met gecontroleerde blootstellingen; in het geval van genetisch gemodificeerde planten en andere planten is het vaak uit verslagen van incidenten.

secundaire plantenchemicaliën (allelochemicaliën) kunnen toxisch zijn voor zoogdieren, met inbegrip van de mens (Senti en Rizek, 1974) en veranderingen in de concentraties van dergelijke verbindingen, hetzij veroorzaakt door transgene of traditionele genetische modificaties, worden beschouwd als potentiële gevaren. Hoewel er niet genoeg gevallen zijn beschreven om veralgemeningen mogelijk te maken, lijken nieuwe variëteiten die door traditionele kruisingen worden ontwikkeld, eerder toxiciteit voor de mens te vertonen dan transgene variëteiten. Aardappelen bevatten bijvoorbeeld giftige glycoalkaloïden die in de meeste variëteiten in relatief onschadelijke concentraties in de knol zitten (Friedman en McDonald, 1977). De Lenape-variëteit, een Solanum tuberosum × S. chacoense-kruising ontwikkeld volgens traditionele methoden (Sturckow en Low, 1961) voor resistentie tegen ongedierte, werd echter niet vrijgegeven voor algemene beplanting vanwege ziekte veroorzaakt door de inname van knollen met een hoog gehalte aan alkaloïden (Zitnack en Johnson, 1970). Een ander aardappelras (Magnum Bonum) populair in Zweden werd uit de markt genomen om soortgelijke redenen (Hellenas et al., 1995).

Het is ook mogelijk enzym en substraat zodanig samen te brengen dat er nieuwe en mogelijk toxische secundaire plantenchemicaliën ontstaan. Opnieuw in aardappel, en door traditionele kruising van S. brevidens en S. tuberosum, bleek het nageslacht demissine te bevatten, een giftige steroïdale alkaloïde. Blijkbaar, een hydrogenase gevonden in S. brevidens die tomatidine uit teinamine produceert, geproduceerd demissine uit solanidine, een verbinding gevonden in S. tuberosum maar niet in S. brevidens (Laurila et al., 1996).

een nieuwe selderijvariëteit, ontwikkeld door traditionele genetische kruising en selectie voor resistentie tegen Fusarium, was bijna klaar voor commercieel gebruik toen duidelijk werd dat het ernstige contactdermatitis veroorzaakte bij veldwerkers. De oorzaak van de dermatitis, en waarschijnlijk de Fusarium-resistentie, was het hoge gehalte aan lineaire furanocoumarinen (Diawara and Trumble, 1997; Trumble et al., 1990).

hoewel de belangrijkste zorg bij transgene planten de mogelijkheid lijkt te zijn om allergene eiwitten in voedselplanten in te voeren, lijken er weinig pogingen te zijn gedaan om strenge testprotocollen te definiëren of te vereisen. Potentiële allergeniciteit wordt grotendeels bepaald door homologie en stabiliteitsvergelijkingen met andere voedselallergenen. Het eiwit dat in deze tests wordt gebruikt is vaak het eiwit dat wordt uitgedrukt in het organisme dat de bron van het gen is, en niet het eiwit dat wordt uitgedrukt in de waardplant; dit ondanks het feit dat het eiwit kan worden gewijzigd door secundaire processen (bijv. glycosylering) na expressie. Zo worden de BT-toxines Cry1Ab en Cry3A (EPA 1995, 1998a) geacht niet-allergeen te zijn op grond van het feit dat ze niet in hoge concentraties in voedsel aanwezig zijn, niet door de plant geglycosyleerd zijn en gevoelig zijn voor maagvertering. In tegenstelling, Cry9C wordt geregeld als potentieel voedselallergeen omdat het niet snel in maagvloeistoffen afbreekt en hitte stabiel is (EPA, 1998b).

erkend moet worden dat het ontbreken van directe testen en regulering naar analogie een tweesnijdend zwaard is. Terwijl voedselallergieën kunnen worden vermeden, is het ook waarschijnlijk dat gunstige voedingsproducten verloren gaan. Allergeniciteit vormt een groot probleem bij de risicoanalyse. Terwijl idealiter de tests het immuunsysteem moeten betrekken of een allergisch eindpunt impliceren, is voorafgaande blootstelling noodzakelijk voor een allergische reactie. Een SOT workshop (Kimber et al., 1999) verduidelijkt een aantal van de kwesties rond allergeniciteitstesten. Ten eerste is voedselallergie relatief gebruikelijk en kan niet alleen ernstige klinische manifestaties hebben, maar kan ook levensbedreigend zijn. Echter, voedselallergenen zijn gemeenschappelijk in vele ongewijzigde voedselplanten zodat, ongeacht welke tests worden ontwikkeld en gebruikt voor transgene voedselplanten, het essentieel zal zijn om allergie als gevolg van het transgene eiwit te onderscheiden van die als gevolg van de eiwitten van de waardplant.

de trapsgewijze tests die momenteel worden gebruikt door regelgevende instanties voor screening op voedselallergenen omvatten eiwithomologie en stabiliteitsvergelijkingen met bekende voedselallergenen, en immunoassays voor bepaalde klassen antilichamen (Kimber et al., 1999). Zoals echter vermeld in het nas / NRC-rapport (NRC, 2000):

De tests in figuur 2.1* zijn echter indirect, hebben geen nadelige effecten of zijn anderszins problematisch voor het testen van nieuwe eiwitten die niet eerder componenten van de voedselvoorziening zijn geweest. Figuur 2.1 * begint namelijk met een beslissing op basis van het al dan niet afkomstig zijn van een bron waarvan bekend is dat deze allergeen is. Deze beslissing kan meestal duidelijk worden gemaakt als de bron een voedselplant is. Voor transgene proteã nen zoals endotoxins van Bt, zou het maken van een dergelijke vergelijking ingewikkeld zijn. Als we voorzichtig kiezen voor de” ja ” beslissing, dan zou het uiterst moeilijk zijn om alle van de genoemde tests te voltooien omdat testmaterialen en eerder blootgestelde menselijke proefpersonen niet gemakkelijk beschikbaar zijn.

het belang van voedselallergie en het potentieel van transgene planten om voedselallergenen in de voedselvoorziening te brengen, dienen niet te worden geminimaliseerd. De expressie van een Braziliaanse noot eiwit in sojabonen resulteerde in een voedselallergeen uitgedrukt in een veel gebruikte voedselplant, hoewel de variëteit niet werd gecommercialiseerd (Nordlee et al., 1996). Het is mogelijk, op grond van de effecten die zijn waargenomen bij werknemers die BT-sprays gebruiken, dat BT-endotoxinen de mogelijkheid hebben om een interactie aan te gaan met het menselijk immuunsysteem (Bernstein et al.(1999) hoewel, zelfs als het waar is, de relatie met transgene planten en voedselallergie niet gemakkelijk kan worden vastgesteld.

Het is duidelijk dat de bepaling van de allergeniciteit van transgene eiwitten naar analogie met andere voedselallergenen onvoldoende is en dat tests moeten worden ontwikkeld waarbij de interactie van het transgene eiwit in kwestie met het immuunsysteem betrokken is. Gezien de uitgebreide recente toename van onze kennis van dit belangrijke systeem (Selgrade et al., 2001), lijkt de ontwikkeling van dergelijke tests ruim binnen de mogelijkheden van de wetenschappelijke gemeenschap te liggen.

vanwege bezorgdheid over de verwantschap van B. thuringiensis met B. cereus, testten Tayabali en Seligy (2000) het effect van insectendodende preparaten van Bt op een aantal humane celtypen. Om de auteurs te citeren, ” deze gegevens, met inbegrip van recente epidemiologische werk, geven aan dat spore-bevattende BT producten hebben een inherente capaciteit om menselijke cellen lyse in vrije en interactieve vormen en kunnen ook fungeren als immuun sensibilisatoren.”Verder zeggen ze dat “om kritisch effect op het hele lichaam niveau, de blootstelling resultaat zou moeten worden een ongecontroleerde infectie als gevolg van inname van Btk/Bti sporen.”

Het is duidelijk dat deze schadelijke effecten niet in verband kunnen worden gebracht met één enkel eiwit, met inbegrip van de BT-eiwitten die het voorwerp zijn van genoverdracht bij de creatie van door plagen beschermde gewassen. Uit deze resultaten blijkt echter dat er strenge tests moeten worden uitgevoerd om de alarmbel van het publiek die wordt veroorzaakt door slecht geïnformeerde pogingen om risico ‘ s te communiceren, weg te nemen.

Acute, subchronische en chronische toxiciteit wordt in het geval van synthetische organische chemische stoffen routinematig uitgevoerd door voeding, inhalatie of dermale studies, hoewel voornamelijk door de eerste van deze. Dieet testen van transgen producten, of planten die transgenen tot expressie brengen, levert een aantal unieke problemen op, aangezien de te testen verbinding zelf een voedingsstof zal zijn en de maximaal getolereerde dosis (MTD) waarschijnlijk zeer hoog zal zijn. In dit geval kunnen er smakelijkheidsproblemen zijn en kan het onmogelijk zijn om passende controles uit te voeren, aangezien het controledieet dezelfde voedingseigenschappen moet hebben als het experimentele dieet. Er is gesuggereerd dat het beste alternatief zou zijn om de transgene plant te voederen voor vee waarvan de normale voeding de betrokken voedselplant zou kunnen omvatten, met behulp van het nauwst verwante plantenras als controle. In veel gevallen kan gebruik worden gemaakt van de variëteit die wordt gebruikt bij de creatie van de transgene plant. Hoewel dit een veelbelovende aanpak is, zal er veel werk nodig zijn om gedomesticeerde dieren als testorganismen te valideren, rekening houdend met verschillen in de structuur van het spijsverteringskanaal en de fysiologie, enz. Een ander voordeel van het gebruik van gedomesticeerde dieren zou zijn dat een MTD niet hoeft te worden bepaald, aangezien de hoeveelheid die nodig is voor normale groei en ontwikkeling zowel voor de hand liggend als een logisch alternatief voor een MTD zou zijn.

tot op heden zijn er geen schadelijke effecten op de gezondheid van zoogdieren gevonden door het voederen van in de handel gebrachte transgene gewassen. Ewen en Pusztai (1999) beweerden dat veranderingen in het maagdarmkanaal van de rat werden veroorzaakt door hen aardappelen te voeren die de Galanthus nivalis agglutinine bevatten. Echter, zowel de Royal Society (1999) en Kuiper et al., (1999) wees op belangrijke problemen met de experimentele opzet en interpretatie, en het bleek duidelijk dat eventuele gevonden verschillen, zelfs indien later gevalideerd, kunnen worden toegeschreven aan variaties tussen aardappellijnen in plaats van genetische modificatie.

dosis-Responsevaluatie, blootstellingsbeoordeling, risicokarakterisering, risicocommunicatie en Risicobeheer

aangezien er geen adequate gegevens beschikbaar zijn voor een passende dosis-respons-en blootstellingsbeoordeling, is het nog niet mogelijk een passende risico-karakterisering te verstrekken, aangezien deze term door de wetenschappelijke gemeenschap wordt begrepen. Bij gebrek aan duidelijk gedefinieerde toxische eindpunten kunnen geen dosis-responsgegevens worden verkregen en is het moeilijk gegevens over de blootstelling te verkrijgen. Het gebruik van voedselconsumptiedatabanken zal onredelijk hoge waarden opleveren als bijvoorbeeld maïsconsumptie wordt gelijkgesteld met transgene maïsconsumptie of als alle transgenen als gelijkwaardig worden beschouwd. Aangezien het praktisch onmogelijk is om met behulp van traditionele methoden een deugdelijke risico-karakterisering te ontwikkelen, zullen wellicht nieuwe risicoparadigma ’s moeten worden ontwikkeld voor de beoordeling van de risico’ s voor de menselijke gezondheid van transgene voedselplanten. Risicocommunicatie is grotendeels in de handen van niet-wetenschappers gelaten, hoewel zowel wetenschap als chemisch en technisch nieuws goed hebben gepresteerd in de zaak van het brengen van emotieloze rapportage aan deze controversiële kwestie.