Inleiding

om groei toe te staan en reparatie van het menselijk lichaam, oudere senescente cellen moeten worden verwijderd en vervangen door jongere, efficiëntere cellen. De kern van dit proces is celdeling, die niet alleen essentieel is voor het behoud van het fysieke lichaam, maar ook voor het waarborgen van Gen-overerving en genetische diversiteit.

een toestand van flux

Het is een veel voorkomende misvatting dat, eenmaal gevormd, de organen van het lichaam statisch blijven, alleen geleidelijk slijten naarmate we ouder worden. In werkelijkheid, zijn de meeste weefsels die omhoog de organen vormen in een permanente staat van flux, aangezien oudere cellen onophoudelijk apoptosis (geprogrammeerde celdood) ondergaan alvorens worden afgebroken en door nieuwe worden vervangen (Elmore, 2007).

de kern van dit proces van celvervanging is celdeling, die zorgt voor een continue toevoer van jonge ‘dochtercellen’ ter vervanging van hun Versleten ‘ouders’. Deze vervanging van senescente cellen zorgt ervoor dat de organen optimaal functioneren gedurende ons leven, hoewel uiteindelijk het verouderingsproces zijn tol zal gaan eisen.

cellen in verschillende delen van het lichaam worden met verschillende snelheden vernieuwd; bijvoorbeeld, epitheliale cellen en neutrofielen delen snel, terwijl hepatocyten en adipocyten delen langzaam. Een paar celtypes, zoals sommige neuronen en de cellen van de ooglens, worden verondersteld om een leven lang mee te gaan. Dit betekent dat verschillende weefsels en organen verschillende leeftijden hebben (Kader 1).

interfase

op een bepaald moment bevinden de meeste cellen in het lichaam zich niet in een actieve delingstoestand, maar in interfase – een stabiele toestand tussen fasen van celdeling. Dit is het moment waarop cellen groeien, rijpen en hun normale fysiologische functies uitvoeren. Een typische menselijke cel brengt ongeveer 95% van zijn tijd door in interfase (Cooper en Hausman, 2015).

tijdens de interfase heeft de celkern een korrelig uiterlijk door de aanwezigheid van chromatine (zie deel 1 voor meer details). Op dit moment is deoxyribonucleïnezuur (DNA) vrij los gerangschikt, zonder zichtbare chromosomen in de kernenvelop. Vlak voor de celdeling vindt DNA-replicatie plaats – dit zorgt ervoor dat een identieke kopie van de genetische blauwdruk (genoom) kan worden doorgegeven aan de toekomstige dochtercellen.

DNA-replicatie

het eerste artikel in deze serie onderzocht de basenparen van nucleotiden en beschreef de complementaire aard van de purine-en pyrimidinebasen (Knight and Andrade, 2018). De DNA-complementaire basispaarregel is:

• Adenine paren altijd met thymine (A-T)
• Cytosine paren altijd met guanine (C-G)

deze complementaire basispaarvorming vormt de basis van DNA-replicatie tijdens de interfase.

DNA-replicatie berust op twee cellulaire enzymen:

• Helicase-dit wikkelt een klein deel van de DNA dubbele helix om het single-stranded te maken. Dit proces wordt vaak beschreven als analoog aan het ongedaan maken van een zip; zodra het DNA single-stranded is, worden de nucleotidebasen van de ouderstreng blootgesteld;
• DNA – polymerase-dit vult de blootgestelde hiaten met behulp van de complementaire basispaarregels. Het resultaat is twee nieuwe dochterbundels van DNA die genetisch identiek zijn aan de ouderbundel.

DNA-replicatie wordt vaak aangeduid als’ semi-conservatief’, omdat elke dochter-DNA-dubbele helix één streng zal hebben die is afgeleid van de oorspronkelijke moeder-helix en één gloednieuwe streng die is opgebouwd uit de nucleotiden die door DNA-polymerase in hun complementaire basispaarposities zijn gesloten (Fig.1).

het proces van DNA-replicatie verloopt ongelooflijk snel en er treden vaak willekeurige fouten op. DNA-polymerasen hebben een ‘proeflezen’ vermogen dat hen in staat stelt om de nieuwe dochterstrengen op nauwkeurigheid te controleren en eventuele fouten te corrigeren (Reha-Krantz, 2010); fouten worden echter soms over het hoofd gezien, wat mogelijk resulteert in genetische mutaties die kunnen leiden tot een verscheidenheid aan ziekten, waaronder maligniteit.

mitose

celdeling vindt plaats door mitose of meiose. Mitose, vaak aangeduid als de ‘normale’ celdeling, is essentieel voor de groei en het herstel van het menselijk lichaam. De meeste nucleated menselijke cellen hebben 46 chromosomen zichtbaar tijdens celdeling – dit wordt het diploïde getal genoemd (zie deel 1). Tijdens mitose wordt het diploïde aantal strikt gehandhaafd en, mits er geen DNA-replicatiefouten zijn, krijgen alle dochtercellen een DNA-complement dat identiek is aan dat van hun oudercellen.

mitose komt voor in vier stadia: profase, metafase, anafase en telofase (Fig.2).

profase

in profase stopt de normale transcriptie en vertaling van DNA dat nodig is voor de eiwitsynthese (zie deel 3) en wordt het los geordende DNA in de kern, kenmerkend voor de interfase, strak geliquideerd door enzymen waaronder DNA-polymerase topoisomerases. Dit resulteert in het condenseren van het DNA in chromosomen (zie deel 1).

het voorkomen van chromosomen in de kern tijdens profase duidt op dreigende celdeling. In dit stadium, aangezien DNA reeds is gerepliceerd, bestaat elk chromosoom uit twee identieke zusterchromatiden (nauwkeurige exemplaren van het gerepliceerde chromosoom) verbonden bij een centraal gebied, centromeer.

het kernmembraan breekt geleidelijk af en laat de chromosomen vrij zweven in het cytoplasma.

metafase

cytoplasmatische organellen die centriolen worden genoemd, produceren dunne contractiele spindelbubuli die aan elk chromosoom in het centromeer zijn bevestigd, waardoor een steiger wordt gevormd. De centrioles en spindelbuisjes manoeuvreren elk chromosoom in het centrale gebied (evenaar) van de cel.

anafase

De spindelbuisjes trekken samen, waardoor elke chromatide van zijn identieke zuster wordt verwijderd en naar tegenoverliggende polen van de cel wordt getrokken.

telofase

De gescheiden chromatiden worden nu geïsoleerd op de twee tegenovergestelde polen van de cel, waar ze twee sets van elk 46 chromosomen vormen. Nieuwe nucleaire membranen beginnen zich rond elke diploïde reeks chromosomen te vormen. Het cytoplasma tussen de twee nieuwe kernen begint door een proces genoemd cytokinesis te splijten, die uiteindelijk in volledige scheiding in twee nieuwe cellen resulteert.

Cytokinesie zorgt ervoor dat elke dochtercel een deel van het cytoplasma krijgt, inclusief de essentiële organellen, zoals mitochondriën en endoplasmatisch reticulum. Dit verzekert dat elke nieuwe cel de intracellular componenten heeft om zijn eigen molecules te bouwen en cellulair metabolisme te ondernemen, toestaand het om onafhankelijk te groeien, te rijpen en te overleven.

geleidelijk worden de chromosomen in elke kern minder verschillend naarmate ze de-condenseren, wat resulteert in minder dicht gerangschikt DNA. Het korrelige uiterlijk van het nucleoplasma wordt hersteld, wat aangeeft dat de cel terugkeert naar interfase. De gensequenties gecodeerd in het los geordende DNA in de kern kunnen nu vrij worden getranscribeerd in ribonucleïnezuur (RNA) en uiteindelijk worden vertaald in de eiwitten die cellulaire groei mogelijk maken en het cellulaire metabolisme stimuleren (zie deel 3).

controle van de mitose

mitose wordt gecontroleerd via een reeks “controlepunten” die zorgen voor een nauwkeurige coördinatie van elk stadium van celdeling. Helaas, zelfs met strenge kwaliteitscontrole mechanismen op zijn plaats, kan het celdelingsproces ontregeld en ongecontroleerd worden, wat soms resulteert in maligniteit (British Society for Cell Biology).

meiose

het andere type celdeling, meiose, betreft alleen de kiemcellen in de testes en de eierstokken. Het is essentieel voor de vorming van gameten – spermatozoa en eicellen – en is verantwoordelijk voor het introduceren van genetische variabiliteit door het ‘schuifelen’ van onze ‘genen’, zodat de genen die worden gedragen door spermatozoa en eicellen zeer variabel zijn.

tijdens de meiose wordt het diploïde aantal chromosomen (46) gehalveerd om ervoor te zorgen dat spermatozoa en eicellen het haploïde aantal chromosomen (23) hebben, zodat, tijdens de bevruchting, wanneer een haploïde spermatozoon een haploïde eicel binnendringt, het diploïde aantal wordt hersteld. Het zorgt er ook voor dat elk nageslacht ongeveer de helft van hun genen ontvangt van de moeder en de helft van de vader. In tegenstelling tot wat er gebeurt bij mitose, krijgen dochtercellen geen identieke DNA-aanvulling van hun oudercellen.

meiose treedt op in twee fasen, meiose I (Fig. 3) en meiose II (Fig.4), die elk vier fasen omvatten (profase, metafase, anafase en telofase).

meiose I

profase I. net als bij mitose vindt DNA-replicatie plaats tijdens de interfase, zodat aan het begin van profase I elk chromosoom bestaat uit twee identieke chromatiden. In elk van de 23 paren chromosomen die in onze cellen aanwezig zijn, zal één chromosoom afkomstig zijn van de moeder en één van de vader. Deze homologe chromosomen paren zeer dicht, waardoor segmenten van aangrenzende zusterchromatiden kunnen worden verwisseld in een proces genaamd ‘crossing over’. Tijdens de oversteek worden Delen van maternale en vaderlijke chromosomen gesneden, uitgewisseld en op hun plaats gesplitst, waarbij de resulterende nieuwe chromosomen verschillende assortimenten genen hebben. Dit proces zorgt voor genetische variatie en is grotendeels verantwoordelijk voor de genetische en fysieke diversiteit in de bevolking. Na het oversteken, breekt de kernenvelop geleidelijk af, waardoor de chromosomen in het cytoplasma worden opgeschort.

metafase I. De buisjes van de as vormen en hechten aan de chromosomen bij hun centromeren. De chromosomen worden gemanoeuvreerd in het centrale gebied van de cel (evenaar).

Anaphase I. de spindelbuisjes trekken samen en trekken elk lid van elk homologe paar chromosomen uit elkaar tot tegengestelde polen in de cel. De rangschikking van moeder-en vaderlijke chromosomen tijdens metafase I, en hun daaropvolgende segregatie tijdens anafase I, is volledig willekeurig. Dit onafhankelijke assortiment van chromosomen zorgt ervoor dat spermatozoa en eicellen een goede mix van maternale en vaderlijke chromosomen ontvangen.

telofase I. Het aantal chromosomen bij elke pool van de cel is met de helft verminderd van 46 (diploïde aantal) tot 23 (haploïde aantal). Een nieuw kernmembraan vormt geleidelijk rond elke haploid reeks chromosomen, en cytokinesis leidt tot splitsing van het cytoplasma. Dit produceert uiteindelijk twee nieuwe haploïde dochtercellen.

Meiosis II

elke nieuwe haploïde dochtercel ondergaat nu een tweede fase van celdeling, meiosis II (Fig 4). De stadia van meiosis II zijn in de meeste opzichten identiek aan die van mitose:profase II – het kernmembraan breekt af, waardoor de chromosomen in het cytoplasma zweven; metafase II – de spindelbuisjes vormen zich, hechten zich aan het centromeer van elk chromosoom en manoeuvreren de chromosomen in het equatoriale gebied; Anaphase II – de spindelbuisjes trekken samen, waarbij elk chromatide van zijn zusterchromatide naar de tegenovergestelde polen van de cel wordt getrokken; telofase II – een nieuw kernenvelop vormt rond elke haploid reeks chromosomen, en cytokinesis resulteert in splitsing van de cel; dit produceert twee nieuwe haploïde dochtercellen.

Gameteformatie

bij mannen worden spermatozoa gevormd in de zaadbuisjes van de testes. De kiemcellen in de testes (spermatogonia) geven aanleiding tot diploïde primaire spermatocyten, die vervolgens meiose ondergaan wat resulteert in vier haploïde spermatozoa. Volwassen mannetjes produceren enorme aantallen spermatozoa met een snelheid van 80-300 miljoen per dag.

het aantal eicellen dat door vrouwen tijdens hun voortplantingsjaren wordt geproduceerd, is aanzienlijk lager. De kiemcellen van de eierstokken (oogonia) geven aanleiding tot diploïde primaire oöcyten, die dan meiosis ondergaan om haploïde ova (oöcytes) te vormen. Ongeveer twee miljoen eicellen zijn aanwezig bij de geboorte, maar de meeste van hen geleidelijk degenereren met de leeftijd. Dit betekent dat een vrouw tijdens haar vruchtbare jaren gemiddeld maar zo ‘ n 400 levensvatbare eicellen zal vrijlaten (vanputte et al, 2017).

Nondisjunctie

de belangrijkste functie van meiosis is het creëren van gameten met het haploïde aantal van 23 chromosomen. Met de leeftijd, wordt de scheiding van homologe chromosomen die tijdens meiosis voorkomt minder efficiënt, wat betekent dat extra chromosomen in de gameten kunnen worden overgedragen. Dit fenomeen wordt nondisjunction genoemd.

Nondisjunctie resulteert vaak in de eicellen van oudere vrouwen met een extra kopie van chromosoom 21. Wanneer een zaadcel zo ‘ n eicel bevrucht, zal het een eigen kopie van chromosoom 21 afgeven, wat resulteert in trisomie 21 en een baby met het syndroom van Down (zie deel 1).

hoewel de leeftijd van de moeder vaak wordt genoemd als de belangrijkste risicofactor voor het krijgen van een baby met een chromosoomstoornis, wordt nu erkend dat het syndroom van Down en andere voorbeelden van aneuploïdie (extra of ontbrekende chromosomen) ook routinematig optreden als gevolg van nondisjunctie tijdens de vorming van spermacellen.

hoewel de leeftijd van de moeder vaak wordt genoemd als de belangrijkste risicofactor voor het krijgen van een baby met het syndroom van Down of andere vormen van aneuploïdie, weten we nu dat de leeftijd van de vader ook een risicofactor is, aangezien deze genetische aandoeningen ook optreden als gevolg van nondisjunctie tijdens de vorming van spermacellen (US National Down Syndrome Society). Momenteel blijkt dat ongeveer 90% van de gevallen van trisomie 21 het gevolg zijn van een extra kopie van chromosoom 21 in de eicel, ongeveer 4% van een extra kopie in de spermatozoon, en de resterende gevallen van fouten in de celdeling tijdens de prenatale ontwikkeling (US National Institute of Child Health and Human Development).

conclusie

genen zijn de basiseenheden van overerving. De kruising van chromosomen tijdens de meiose en het onafhankelijke assortiment chromosomen zorgen ervoor dat spermatozoa en eicellen een willekeurige combinatie van genen hebben die van de moeder en de vader zijn geërfd. Dit garandeert genetische diversiteit. Genen coderen uiteindelijk informatie voor het construeren van de eiwitten die ons lichaam bouwen en de enzymen die onze biochemie controleren. Deel 3 zal de vertaling van DNA-sequenties in eiwitten onderzoeken.

• na het lezen van dit artikel, test uw kennis met NT Self assessment. Als u 80% of meer scoort, kunt u een gepersonaliseerd certificaat downloaden en opslaan in uw NT-Portfolio als bewijs van CPD voor revalidatie
• neem de nt-zelfbeoordeling voor dit artikel