Inleiding

hoewel de 2 National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) trials1 en daaropvolgende studies uit Europa (ECASS-3, IST-3)2,3 een intraveneuze (IV) trombolyse met recombinant tissue plasminogeen activator (rtPA) binnen 4 hebben vastgesteld.5 uur van symptoom begin als een effectieve behandeling voor acute ischemische beroerte, het vermogen van IV rtPA om voorspelbaar resulteren in een uitstekende uitkomst is nog steeds beperkt; in de meeste gevallen, IV rtPA behandeling is niet genoeg om volledige recanalisatie te produceren.4,5

intra-arteriële (endovasculaire) behandeling (IAT) is superieur aan IV rtPA in openende slagaders, met name in combinatie met mechanische thrombectomie, met herkanalisatiepercentages tot 87%.6,7 er zijn steeds meer aanwijzingen dat IAT een therapeutische rol speelt bij grote arteriële occlusies.8,9 bovendien is een snellere tijd tot angiografisch reperfusie een voorspeller van een goed klinisch resultaat met IAT.10 Er is dus behoefte aan een snelle en nauwkeurige strategie om IV rtPA non-responders met grote arteriële occlusie te identificeren om die patiënten te selecteren die baat zouden hebben bij IAT.

mechanische Embolusverwijdering bij cerebrale ischemie( MERCI), Multi MERCI, en Solitaire met de intentie voor Thrombectomie (SWIFT) zijn slechts enkele van de studies die het concept van IV rtPA-falen hebben gebruikt als inclusiecriteria om proefpersonen in hun studies in te schrijven. Maar wat is precies de definitie van IV TPA nonresponder of mislukking? Tot op heden is er geen duidelijke en consistente aanwijzing voor deze subgroep in de beroerte literatuur. Hoe beïnvloeden de kenmerken van de stolsel de respons op IV rtPA? Is er een tijdvenster dat IV rtPA-fout moet definiëren? Moeten beeldvormingsmodaliteiten om de recanalisatie van het vaartuig te beoordelen worden gebruikt om IV rtPA-falen te definiëren? Moeten vroege klinische verandering criteria zijn om IV rtPA-responders te onderscheiden van non-responders? Nauwkeurige en snelle identificatie van IV rtPa non-responders kan resulteren in verbeterde strategieën om de therapie te richten en te personaliseren op die patiënten waarvan we vaststellen dat het onwaarschijnlijk is dat ze door IV rtPA alleen zullen worden geheranaliseerd en kan resulteren in betere klinische resultaten en in een rationeler gebruik van endovasculaire middelen.

het stolsel

De locatie van het stolsel kan een criterium zijn om te helpen bij het identificeren van degenen die waarschijnlijk niet reageren op IV rtPA. Er is aangetoond dat de werkzaamheid van IV rtPA sterk afhankelijk is van de locatie van de stolsel (66% herkanalisatie voor de distale midden cerebrale arterie, 35% voor de proximale midden cerebrale arterie en 9% voor distale interne carotis occlusies).4,5 de mechanismen achter dit waargenomen verschil moeten nog worden opgehelderd, maar zijn waarschijnlijk gerelateerd aan de stolselbelasting. Bovendien kan de fysieke samenstelling van de stolsel ook nuttig zijn bij het identificeren van IV rtPA non-responders. Liebeskind et al11 hebben aangetoond dat erytrocytenrijke trombi geassocieerd zijn met een verhoogde computertomografie (CT) dichtheid. Kimura et al12 toonden aan dat het onwaarschijnlijk is dat deze erytrocytenrijke stolsels met intraveneuze TPA zullen worden herkanaliseerd. In tegenstelling, stolsel dat fibrine-rijk kan beter reageren op IV rtPA.12,13 ook hebben anderen aangetoond dat bij patiënten met het hyperdense vaatteken, IAT succesvoller lijkt te zijn dan IV rtPA,14 en dat hyperdense vaatteken op CT een gunstige reactie op mechanische thrombectomie kan voorspellen.15

tijd

wat betreft het gebruik van een time cutoff om IV rtPA non-responders te definiëren, hebben transcraniële Doppler (TCD) evaluaties aangetoond dat herkanalisatie 30 minuten na systemische trombolyse begint en in de meeste gevallen meestal met 1 uur wordt voltooid.Bovendien is persistentie van proximale arteriële occlusie zonder tekenen van vroegtijdige herkanalisatie op TCD na toediening van rtPA een slecht prognostisch teken.18,21,22 sterftecijfers van 39% zijn gemeld bij patiënten met grote arteriële stolsels die geen vroege recanalisatie vertoonden binnen 2 uur na IV rtPA bolus.21 gezien deze gegevens, zou een argument kunnen worden gemaakt voor het gebruik van een 1-uur tijdvenster voor recanalisatie om patiënten te definiëren als IV rtPA non-responders.

beeldvorming

vasculaire beeldvorming door TCD, CT-angiografie (CTA), magnetische resonantie-angiografie of katheterangiografie kan het beste middel zijn om IV rtPA-non-responders te identificeren. Sommige studies hebben reeds onderscheiden IV TPA responders van non-responders met behulp van katheter angiografie.23-25 het voordeel van katheterangiografie is de mogelijkheid om direct in te grijpen bij een aanhoudende occlusie indien geïdentificeerd. Het vertrouwen op katheterangiografie als middel om IV rtPA-respons te bepalen zou echter betekenen dat alle patiënten die in aanmerking komen voor IV rtPA te allen tijde naar het katheterlaboratorium zouden moeten worden gebracht dat door een neurointerventionalist wordt bemand, hetgeen duidelijk een onpraktische, riskante en dure aanpak is. Er zijn duidelijke voordelen van TCD in plaats van katheter angiografie om aanhoudende occlusie te detecteren als gevolg van zijn lage prijs, continue monitoring, gemak voor de patiënt en snelle niet-invasieve aard. Een belangrijk probleem met TCD is dat het vereist dat een getrainde operator om de studie uit te voeren 24/7 dat is een grondstof die mogelijk niet beschikbaar in de meeste slagcentra. CTA en magnetische resonantie angiografie kan vergelijkbare informatie als TCD en meer gedetailleerde evaluatie van de gehele cerebrale vasculatuur, met inbegrip van de meer distale bloedvaten, aders, en arteriële wand, en zijn op grotere schaal beschikbaar in de afdeling spoedeisende hulp dan TCD. Deze modaliteiten staan echter, net als TCD, geen directe interventie toe.

CTA lijkt de meest beschikbare en praktische huidige methode te zijn voor het detecteren van aanhoudende occlusie. Artsen moeten echter niet alleen rekening houden met de initiële blootstelling aan straling van multimodaal Onderzoek, wat normaal gesproken leidt tot een stralingsdosis van 5 tot 10 mSv,26, maar ook met het feit dat een tweede scan waarschijnlijk nodig zou zijn om recanalisatie te beoordelen. Ter referentie, de gemiddelde dosis achtergrondstraling per jaar is ongeveer 3 mSv. Bovendien, herhaal CTA zou vereisen 2 contrast belastingen. CTA met of zonder CT–perfusie kan het serumcreatininespiegel27-30 verhogen en een verhoogd creatinine wordt geassocieerd met een verhoogde mortaliteit bij patiënten met een beroerte.Hoewel magnetic resonance angiography imaging blootstelling aan straling en de noodzaak van jodiumcontrast zou vermijden, kan het onnauwkeurig zijn voor detectie van vaatocclusie of stenose en maakt het geen directe evaluatie van de muurtrombus en vaatwand mogelijk. Ook, patiënt-gerelateerde factoren, zoals de aanwezigheid van een pacemaker, agitatie, of hemodynamische instabiliteit, kunnen magnetic resonance imaging ondoenlijk in patiënten die met scherpe slag in een scherpe noodsituatieplaats voorstellen.

klinisch verloop

Wat zijn de klinische kenmerken van TPA-non-responders? Een factor die een rol zou kunnen spelen bij het bepalen van IV rtPA non-responders is hyperglycemie. Hyperglyke-Mie is constant gecorreleerd met verminderde percentages van rtPA-geïnduceerde recanalisatie bij patiënten met een beroerte.33 andere factoren die een slecht resultaat voorspellen na IV rtPA kunnen ook nuttig zijn. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)>10 is geassocieerd met arteriële occlusies die vatbaar zijn voor IAT.Echter, patiënten met een zeer hoge NIHSS en gevorderde leeftijd hebben lage percentages van goede resultaten. Deze factoren zijn gecombineerd in de Houston IAT score gevalideerd door Hallevi et al, 34, die het negatieve effect van toenemende leeftijd, verhoogde NIHSS score en serum glucose bij baseline benadrukt. Een score van 2 of 3 op deze eenvoudige 3-puntsschaal voorspelt een slechte prognose na IAT, ondanks herkanalisatie van de stroomopwaartse slagader. Hetzelfde soort relatie met behulp van een combinatie van klinische en radiografische variabelen zou een meer nauwkeurige manier om slechte respons op IV rtPA voorspellen.

een verbetering van NIHSS met 20% na 2 uur bleek de beste voorspeller te zijn voor recanalisatie na trombolyse. Onderzoekers hebben betoogd dat 20% neurologische verbetering na 2 uur de beste voorspeller is van recanalisatie na trombolyse en kan dienen als surrogaatmarker voor recanalisatie als beeldvorming evaluatie van de status van de bloedvaten niet beschikbaar is.Echter, andere studies hebben aangetoond dat na succesvolle arteriële recanalisatie met IV rtPA therapie, gebrek aan vroege klinische verbetering is relatief vaak (37%). Bovendien bereikte ten minste een derde van de patiënten zonder vroege verbetering na IV rtPA nog steeds goede resultaten na 3 maanden.Deze observatie ontmoedigt het gebruik van vroege klinische verbetering, of het ontbreken daarvan, als enige methode om non-responders op systemische trombolyse te identificeren.

conclusies

de definitie van IV rtPA-non-responders moet nog worden opgehelderd. We stellen dat een multifactoriële benadering de beste optie zou kunnen zijn om deze subgroep van patiënten te identificeren. Factoren die moeten worden gebruikt bij het identificeren van IV rtPA fouten omvatten: (1) stollen locatie, last, en de kenmerken op de CT scan, in het bijzonder dichte middle cerebral artery teken, (2) het ontbreken van recanalization op TCD, CTA, of magnetische resonantie angiografie door 1 uur na IV rtPA bolus, (3) het ontbreken van klinische verbetering met 20% of NIHSS>10 1 uur na IV rtPA bolus, en (4) een combinatie van hoge glucose, hoge NIHSS, gevorderde leeftijd en vroege CT-veranderingen, die duiden op een slechte uitkomst, ongeacht de behandeling. Deze variabelen moeten prospectief worden onderzocht bij patiënten die worden behandeld met IV rtPA om de snelste en meest nauwkeurige manier te bepalen om IV rtpa-mislukkingen te identificeren.

financieringsbronnen

Dit werk werd ondersteund door SPOTRIASP50 NS 044227 en National Institutes of Health Training Grant: 5 T32 NS0077412-12.

voetnoten