in een eerste van zijn soort onderzoek stelden onderzoekers van Penn Medicine bij muizen vast dat veranderingen in de DNA-sequentie de chromosomen kunnen doen verkeerd vouwen op een manier die een verhoogd risico op type 1 diabetes oplevert. De studie, vandaag gepubliceerd in immuniteit, toonde aan dat verschillen in DNA sequenties drastisch veranderde hoe het DNA werd gevouwen in de kern, uiteindelijk van invloed op de regulatie-de inductie of onderdrukking-van genen gekoppeld aan de ontwikkeling van type 1 diabetes.”hoewel we weten dat mensen die bepaalde genen erven een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van type 1 diabetes, is er weinig informatie over de onderliggende moleculaire factoren die bijdragen aan het verband tussen genetica en auto-immuniteit,” zei de senior auteur van de studie Golnaz Vahedi, PhD, een assistent professor in de genetica aan de Perelman School Of Medicine (PSOM) aan de Universiteit van Pennsylvania en een lid van het Institute for Immunology en het Penn Epigenetics Institute. “Ons onderzoek toont voor het eerst aan hoe DNA-misfolding-veroorzaakt door sequentievariatie-bijdraagt aan de ontwikkeling van type 1 diabetes. Met een dieper begrip, hopen we een basis te vormen om strategieën te ontwikkelen om DNA misfolding om te keren en het verloop van type 1 diabetes te veranderen.”
auto-immuunziekten, die wel 23,5 miljoen Amerikanen treffen, komen voor wanneer het immuunsysteem van het lichaam gezonde organen, weefsels en cellen aanvalt en vernietigt. Er zijn meer dan 80 soorten auto-immuunziekten, waaronder reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte en type 1 diabetes. Bij type 1 diabetes stopt de alvleesklier met het produceren van insuline, het hormoon dat de bloedsuikerspiegel regelt. Witte bloedcellen die T-lymfocyten worden genoemd, spelen een belangrijke rol bij de vernietiging van insulineproducerende bètacellen in de pancreas.
tot nu toe is weinig bekend over de mate waarin sequentievariatie ongewone chromatinevouwen kan veroorzaken en uiteindelijk de genexpressie kan beïnvloeden. In deze studie, produceerden de onderzoekers van de Geneeskunde van Penn ultrahoge resolutie genomic kaarten om het driedimensionale DNA te meten vouwen in T-lymfocyten in twee stammen van muizen: een diabetes-gevoelige en diabetes-resistente muizenstam. De twee stammen van muizen hebben zes miljoen verschillen in hun genomic DNA, dat aan het aantal verschillen in de genetische code tussen om het even welke twee mensen gelijkaardig is.het Penn-team, geleid door Vahedi en co-first auteurs Maria Fasolino, PhD, een postdoctorale fellow in immunologie, en Naomi Goldman, een graduate student in de PSOM, vond dat eerder gedefinieerde insuline-diabetes geassocieerde regio ’s ook de meest hyperfolded regio’ s waren in de T-cellen van diabetische muizen. De onderzoekers gebruikten toen een techniek van de hoge resolutieweergave om het genoom het misfolding in diabetes-vatbare muizen te bevestigen. BELANGRIJK, ze vonden de verandering in vouwpatronen voorkwam voordat de muis diabetes had. De onderzoekers stellen voor dat de observatie als kenmerkend hulpmiddel in de toekomst zou kunnen dienen als de onderzoekers dergelijke hyperfolded gebieden in de T-cellen van mensen kunnen identificeren.
na het vaststellen van de plaats waar het chromatine in de T-cellen in muizen verkeerd is gevouwen, probeerden onderzoekers genexpressie bij mensen te bestuderen. Door een samenwerking met de menselijke Pancreas analyse programma, ontdekten zij dat een type van homologe gen in mensen ook verhoogde uitdrukkingsniveaus in immune cellen toonde infiltreren de alvleesklier van de mens.”hoewel er veel meer werk nodig is, duwen onze bevindingen ons dichter bij een meer mechanistisch begrip van het verband tussen genetica en auto-immuunziekten-een belangrijke stap in het identificeren van factoren die ons risico op het ontwikkelen van aandoeningen beïnvloeden, zoals type 1 diabetes,” zei Vahedi.andere Penn-auteurs zijn Wenliang Wang, Benjamin Cattau, Yeqiao Zhou, Jelena Petrovic, Verena M. Link, Allison Cote, Aditi Chandra, Michael Silverman, Eric F. Joyce, Shawn C. Little, Klaus H. Kaestner, Ali Naji, Arjun Raj, Jorge Henao-Mejia en Robert B. Faryabi.
het onderzoek werd gedeeltelijk ondersteund door subsidies van de nationale gezondheidsinstituten (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 en UC4-DK112217).