inlärningsmål

• definiera minne, primärt svar, sekundärt svar och specificitet
• skilja mellan humoral och cellulär immunitet
• differentiera mellan antigener, epitoper och haptens
• beskriv antikropparnas struktur och funktion och skilja mellan de olika klasserna av antikroppar

kliniskt fokus: Ezra, Del 1

Ezra, ett ettårigt spädbarn, kommer till akutrummet av sina föräldrar, som rapporterar sina symtom: överdriven gråt, irritabilitet, ljuskänslighet, ovanlig slöhet och kräkningar. En läkare känner svullna lymfkörtlar i Ezras hals och armhålor. Dessutom är bukområdet över mjälten svullet och ömt.

• Vad föreslår dessa symtom?
• vilka tester kan beställas för att försöka diagnostisera problemet?

vi återkommer till Ezras exempel på senare sidor.

Figur 1. Klicka för en större bild. Denna graf illustrerar de primära och sekundära immunsvaren relaterade till antikroppsproduktion efter en initial och sekundär exponering för ett antigen. Observera att det sekundära svaret är snabbare och ger en mycket högre koncentration av antikropp.specificitet och minne uppnås genom att i huvudsak programmera vissa celler som är involverade i immunsvaret för att reagera snabbt på efterföljande exponeringar av patogenen. Denna programmering sker som ett resultat av den första exponeringen för en patogen eller ett vaccin, vilket utlöser ett primärt svar. Efterföljande exponeringar resulterar i ett sekundärt svar som är snabbare och starkare till följd av kroppens minne av den första exponeringen (Figur 1). Detta sekundära svar är emellertid specifikt för patogenen i fråga. Till exempel kommer exponering för ett virus (t.ex. varicella-zostervirus) inte att ge skydd mot andra virussjukdomar (t. ex. mässling, påssjuka eller polio).

adaptiv specifik immunitet involverar åtgärder av två distinkta celltyper: B-lymfocyter (B-celler) och T-lymfocyter (T-celler). Även om B-celler och T-celler härrör från en gemensam hematopoetisk stamcellsdifferentieringsväg (se Figur 1 i cellulära försvar), är deras mognadsställen och deras roller i adaptiv immunitet mycket olika.

B-celler mognar i benmärgen och ansvarar för produktionen av glykoproteiner som kallas antikroppar eller immunoglobuliner. Antikroppar är involverade i kroppens försvar mot patogener och toxiner i den extracellulära miljön. Mekanismer för adaptiv specifik immunitet som involverar B-celler och antikroppsproduktion kallas humoral immunitet. Mognaden av T-celler förekommer i tymus. T-celler fungerar som den centrala orkestratorn för både medfödda och adaptiva immunsvar. De är också ansvariga för förstörelse av celler infekterade med intracellulära patogener. Inriktningen och förstörelsen av intracellulära patogener av T-celler kallas cellmedierad immunitet eller cellulär immunitet.

antigener

aktivering av det adaptiva immunförsvaret utlöses av patogenspecifika molekylära strukturer som kallas antigener. Antigener liknar de patogenassocierade molekylmönstren (PAMPs) som diskuteras i Patogenigenkänning och fagocytos; emellertid, medan PAMPs är molekylära strukturer som finns på många patogener, är antigener unika för en specifik patogen. Antigenerna som stimulerar adaptiv immunitet mot vattkoppor är till exempel unika för varicella-zoster-viruset men skiljer sig avsevärt från antigenerna associerade med andra virala patogener.

termen antigen användes ursprungligen för att beskriva molekyler som stimulerar produktionen av antikroppar; faktum är att termen kommer från en kombination av orden antikropp och generator, och en molekyl som stimulerar antikroppsproduktion sägs vara antigen. Antigenernas roll är emellertid inte begränsad till humoral immunitet och produktion av antikroppar; antigener spelar också en viktig roll för att stimulera cellulär immunitet, och därför kallas antigener ibland mer exakt som immunogener. I denna text kommer vi emellertid vanligtvis att hänvisa till dem som antigener.

patogener har en mängd olika strukturer som kan innehålla antigener. Till exempel kan antigener från bakterieceller associeras med deras kapslar, cellväggar, fimbriae, flagella eller pili. Bakteriella antigener kan också associeras med extracellulära toxiner och enzymer som de utsöndrar. Virus har en mängd olika antigener associerade med deras capsids, kuvert och spikstrukturerna som de använder för fastsättning på celler.

Figur 2. Ett antigen är en makromolekyl som reagerar med komponenter i immunsystemet. Ett givet antigen kan innehålla flera motiv som känns igen av immunceller.

antigener kan tillhöra valfritt antal molekylklasser, inklusive kolhydrater, lipider, nukleinsyror, proteiner och kombinationer av dessa molekyler. Antigener av olika klasser varierar i deras förmåga att stimulera adaptivt immunförsvar såväl som i den typ av svar de stimulerar (humoralt eller cellulärt). Den strukturella komplexiteten hos en antigen molekyl är en viktig faktor i dess antigena potential. I allmänhet är mer komplexa molekyler effektivare som antigener. Till exempel gör den tredimensionella komplexa strukturen av proteiner dem till de mest effektiva och potenta antigenerna, som kan stimulera både humoral och cellulär immunitet. I jämförelse är kolhydrater mindre komplexa i struktur och därför mindre effektiva som antigener; de kan bara stimulera humoralt immunförsvar. Lipider och nukleinsyror är de minst antigena molekylerna och kan i vissa fall endast bli antigena när de kombineras med proteiner eller kolhydrater för att bilda glykolipider, lipoproteiner eller nukleoproteiner.

figurerad 3. Ett typiskt proteinantigen har flera epitoper, vilket visas av förmågan hos tre olika antikroppar att binda till olika epitoper av samma antigen.

en anledning till att den tredimensionella komplexiteten hos antigener är så viktig är att antikroppar och T-celler inte känner igen och interagerar med ett helt antigen men med mindre exponerade regioner på ytan av antigener som kallas epitoper. Ett enda antigen kan ha flera olika epitoper (Figur 2), och olika antikroppar kan binda till olika epitoper på samma antigen (Figur 3). Till exempel är bakteriell flagellum en stor, komplex proteinstruktur som kan ha hundratals eller till och med tusentals epitoper med unika tredimensionella strukturer. Dessutom innehåller flagella från olika bakteriearter (eller till och med stammar av samma art) unika epitoper som endast kan bindas av specifika antikroppar.

ett antigens storlek är en annan viktig faktor i dess antigena potential. Medan stora antigena strukturer som flagella har flera epitoper, är vissa molekyler för små för att vara antigena av sig själva. Sådana molekyler, kallade haptener, är väsentligen fria epitoper som inte ingår i den komplexa tredimensionella strukturen hos ett större antigen. För att en hapten ska bli antigen måste den först fästa vid en större bärarmolekyl (vanligtvis ett protein) för att producera ett konjugat antigen. De hapten-specifika antikropparna som produceras som svar på det konjugerade antigenet kan sedan interagera med okonjugerade fria haptenmolekyler. Haptens är inte kända för att vara associerade med några specifika patogener, men de är ansvariga för vissa allergiska reaktioner. Till exempel orsakar hapten urushiol, en molekyl som finns i oljan av växter som orsakar giftig murgröna, ett immunsvar som kan leda till ett allvarligt utslag (kallad kontaktdermatit). På liknande sätt kan hapten penicillin orsaka allergiska reaktioner på läkemedel i penicillinklassen.

antikroppar

antikroppar (även kallade immunoglobuliner) är glykoproteiner som finns i både blod och vävnadsvätskor. Den grundläggande strukturen hos en antikroppsmonomer består av fyra proteinkedjor som hålls samman av disulfidbindningar (Figur 4). En disulfidbindning är en kovalent bindning mellan sulfhydryl R-grupperna som finns på två cysteinaminosyror. De två största kedjorna är identiska med varandra och kallas de tunga kedjorna. De två mindre kedjorna är också identiska med varandra och kallas lätta kedjor. Sammanfogade bildar de tunga och lätta kedjorna en grundläggande Y-formad struktur.

Figur 4. A) den typiska fyrkedjiga strukturen hos en generisk antikroppsmonomer. (b) motsvarande tredimensionella struktur av antikroppen IGG. (kredit b: modifiering av arbete av Tim Vickers)

de två ”armarna” i den Y-formade antikroppsmolekylen är kända som Fab-regionen, för ” fragment av antigenbindning.”Den bortre änden av Fab-regionen är den variabla regionen, som fungerar som platsen för antigenbindning. Aminosyrasekvensen i den variabla regionen dikterar den tredimensionella strukturen och därmed den specifika tredimensionella epitopen till vilken Fab-regionen kan binda. Även om epitopspecificiteten hos Fab-regionerna är identisk för varje arm i en enda antikroppsmolekyl, visar denna region en hög grad av variation mellan antikroppar med olika epitopspecificiteter. Bindning till Fab-regionen är nödvändig för neutralisering av patogener, agglutination eller aggregering av patogener och antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet.

den konstanta regionen av antikroppsmolekylen innefattar stammen av Y och nedre delen av varje arm av Y. stammen av Y kallas också Fc-regionen, för ”fragment av kristallisation” och är platsen för komplementfaktorbindning och bindning till fagocytiska celler under antikroppsmedierad opsonisering.

Antikroppsklasser

den konstanta regionen av en antikroppsmolekyl bestämmer dess klass eller isotyp. De fem klasserna av antikroppar är IgG, IgM, IgA, IgD och IgE. Varje klass har unika tunga kedjor betecknade med grekiska bokstäver respektive. Antikroppsklasser uppvisar också viktiga skillnader i överflöd i serum, arrangemang, kroppsställen, funktionella roller och Storlek (tabell 1).

IgG är en monomer som är den överlägset vanligaste antikroppen i humant blod och står för cirka 80% av den totala serumantikroppen. IgG tränger effektivt in i vävnadsutrymmen och är den enda antikroppsklassen med förmågan att korsa placentabarriären, vilket ger passiv immunitet mot det utvecklande fostret under graviditeten. IgG är också den mest mångsidiga antikroppsklassen när det gäller dess roll i kroppens försvar mot patogener.

IgM produceras initialt i en monomer membranbunden form som fungerar som en antigenbindande receptor på B-celler. Den utsöndrade formen av IgM monteras i en pentamer med fem monomerer av IgM bundna samman av en proteinstruktur som kallas J-kedjan. Även om placeringen av J-kedjan i förhållande till Fc-regionerna i de fem monomererna förhindrar IgM från att utföra några av funktionerna i IgG, gör de tio tillgängliga Fab-platserna associerade med en pentamerisk IgM det till en viktig antikropp i kroppens arsenal av försvar. IgM är den första antikroppen som produceras och utsöndras av B-celler under de primära och sekundära immunsvaren, vilket gör patogenspecifik IgM till en värdefull diagnostisk markör under aktiva eller nya infektioner.

IgA står för cirka 13% av den totala serumantikroppen, och sekretorisk IgA är den vanligaste och rikliga antikroppsklassen som finns i slemsekretionerna som skyddar slemhinnorna. IgA kan också hittas i andra sekret som bröstmjölk, tårar och saliv. Sekretorisk IgA monteras i en dimerisk form med två monomerer förenade med en proteinstruktur som kallas sekretorisk komponent. En av de viktiga funktionerna hos sekretorisk IgA är att fånga patogener i slem så att de senare kan elimineras från kroppen.

liknande IgM är IgD en membranbunden monomer som finns på ytan av B-celler, där den fungerar som en antigenbindande receptor. IgD utsöndras emellertid inte av B-celler, och endast spårmängder detekteras i serum. Dessa spårmängder kommer sannolikt från nedbrytningen av gamla B-celler och frisättningen av IgD-molekyler från deras cytoplasmiska membran.

IgE är den minst rikliga antikroppsklassen i serum. Liksom IgG utsöndras det som en monomer, men dess roll i adaptiv immunitet är begränsad till antiparasitiska försvar. Fc-regionen IgE binder till basofiler och mastceller. Fab-regionen i den bundna IgE interagerar sedan med specifika antigenepitoper, vilket får cellerna att frigöra potenta proinflammatoriska mediatorer. Den inflammatoriska reaktionen som härrör från aktivering av mastceller och basofiler hjälper till att försvara mot parasiter, men denna reaktion är också central för allergiska reaktioner (Se sjukdomar i immunsystemet).

Tabell 1. The Five Immunoglobulin (Ig) Classes
	IgG monomer	IgM pentameter	Secretory IgA dimer	IgD monomer	IgE monomer
Structure
Heavy Chains	γ	μ	α	δ	ε
Number of antigen binding sites	2	10	4	2	2
Molecular weight (Daltons)	150,000	900,000	385,000	180,000	200,000
Percentage of total antibody in serum	80%	6%	13% (monomer)	< 1%	< 1%
Crosses placenta	yes	no	no	no	no
Fixes complement	yes	yes	no	no	no
Fc binds to	phagocytes				mast cells and basophils
Function	Neutralization, agglutination, complement activation, opsonization, and antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet.	neutralisering, agglutination och komplementaktivering. Monomerformen fungerar som b-cellreceptorn.	neutralisering och fångst av patogener i slem.	B-cellreceptor.	aktivering av basofiler och mastceller mot parasiter och allergener.

antigen-Antikroppsinteraktioner

olika klasser av antikroppar spelar viktiga roller i kroppens försvar mot patogener. Dessa funktioner inkluderar neutralisering av patogener, opsonisering för fagocytos, agglutination, komplementaktivering och antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet. För de flesta av dessa funktioner ger antikroppar också en viktig koppling mellan adaptiv specifik immunitet och medfödd ospecifik immunitet.

neutralisering innebär bindning av vissa antikroppar (IgG, IgM eller IgA) till epitoper på ytan av patogener eller toxiner, vilket förhindrar deras bindning till celler. Till exempel kan sekretorisk IgA binda till specifika patogener och blockera initial bindning till tarmslemhinneceller. På liknande sätt kan specifika antikroppar binda till vissa toxiner, blockera dem från att fästa vid målceller och därmed neutralisera deras toxiska effekter. Virus kan neutraliseras och förhindras från att infektera en cell med samma mekanism (Figur 5).

Figur 5. Neutralisering innebär bindning av specifika antikroppar mot antigener som finns på bakterier, virus och toxiner, vilket hindrar dem från att fästa vid målceller.som beskrivs i kemiska försvar är opsonisering beläggningen av en patogen med molekyler, såsom komplementfaktorer, C-reaktivt protein och serumamyloid a, för att hjälpa till med fagocytbindning för att underlätta fagocytos. IgG-antikroppar fungerar också som utmärkta opsoniner, som binder sina Fab-platser till specifika epitoper på patogenernas yta. Fagocytiska celler såsom makrofager, dendritiska celler och neutrofiler har receptorer på sina ytor som känner igen och binder till Fc-delen av IGG-molekylerna; således hjälper IGG sådana fagocyter att fästa vid och uppsluka patogenerna de har bundet (Figur 6).

Figur 6. Antikroppar fungerar som opsoniner och hämmar infektion genom att märka patogener för destruktion av makrofager, dendritiska celler och neutrofiler. Dessa fagocytiska celler använder Fc-receptorer för att binda till IgG-opsoniserade patogener och initiera det första steget av bindning före fagocytos.

Figur 7. Antikroppar, särskilt IgM-antikroppar, agglutinerar bakterier genom att binda till epitoper på två eller flera bakterier samtidigt. När flera patogener och antikroppar är närvarande bildas aggregat när bindningsställena för antikroppar binder med separata patogener.

Agglutination eller aggregering involverar tvärbindning av patogener med antikroppar för att skapa stora aggregat (Figur 7). IgG har två Fab-antigenbindningsställen, som kan binda till två separata patogenceller och klumpa ihop dem. När flera IgG-antikroppar är involverade kan stora aggregat utvecklas; dessa aggregat är lättare för njurarna och mjälten att filtrera från blodet och lättare för fagocyter att inta för destruktion. Den pentameriska strukturen hos IgM ger tio Fab-bindningsställen per molekyl, vilket gör den till den mest effektiva antikroppen för agglutination.

en annan viktig funktion av antikroppar är aktivering av komplementkaskaden. Som diskuterats i föregående kapitel är komplementsystemet en viktig del av det medfödda försvaret, främjar det inflammatoriska svaret, rekryterar fagocyter till infektionsstället, förbättrar fagocytos genom opsonisering och dödar gramnegativa bakteriepatogener med membranattackkomplexet (MAC). Komplementaktivering kan ske genom tre olika vägar (se Figur 2 i kemiska försvar), men den mest effektiva är den klassiska vägen, som kräver den initiala bindningen av IGG-eller IgM-antikroppar mot ytan av en patogencell, vilket möjliggör rekrytering och aktivering av C1-komplexet.en annan viktig funktion av antikroppar är antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC), vilket ökar dödandet av patogener som är för stora för att fagocytoseras. Denna process kännetecknas bäst för naturliga mördarceller (NK-celler), som visas i Figur 8, men det kan också involvera makrofager och eosinofiler. ADCC uppstår när Fab-regionen i en IgG-antikropp binder till en stor patogen; Fc-receptorer på effektorceller (t.ex. NK-celler) binder sedan till Fc-regionen i antikroppen, vilket bringar dem i närheten av målpatogenen. Effektorcellen utsöndrar sedan kraftfulla cytotoxiner (t.ex. perforin och granzymer) som dödar patogenen.

figur 8. I detta exempel på ADCC binder antikroppar till en stor patogen cell som är för stor för fagocytos och binder sedan till Fc-receptorer på membranet i en naturlig mördarcell. Denna interaktion bringar nk-cellen i närheten, där den kan döda patogenen genom frisättning av dödliga extracellulära cytotoxiner.

Tänk på det

• Var finns iga normalt?
• vilken klass av antikropp korsar placentan, vilket ger skydd till fostret?
• jämför mekanismerna för opsonisering och antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet.

nyckelbegrepp och sammanfattning

• adaptiv immunitet är ett förvärvat försvar mot utländska patogener som kännetecknas av specificitet och minne. Den första exponeringen för ett antigen stimulerar ett primärt svar och efterföljande exponeringar stimulerar ett snabbare och starkt sekundärt svar.
• adaptiv immunitet är ett dubbelt system som involverar humoral immunitet (antikroppar producerade av B-celler) och cellulär immunitet (T-celler riktade mot intracellulära patogener).
• antigener, även kallade immunogener, är molekyler som aktiverar adaptiv immunitet. Ett enda antigen har mindre epitoper, som var och en kan inducera ett specifikt adaptivt immunsvar.
• ett antigens förmåga att stimulera ett immunsvar beror på flera faktorer, inklusive dess molekylklass, molekylär komplexitet och storlek.
• antikroppar (immunoglobuliner) är Y-formade glykoproteiner med två Fab-platser för bindande antigener och en Fc-del involverad i komplementaktivering och opsonisering.
• de fem klasserna av antikroppar är IgM, IgG, IgA, IgE och IgD, var och en skiljer sig åt i storlek, arrangemang, plats i kroppen och funktion. De fem primära funktionerna hos antikroppar är neutralisering, opsonisering, agglutination, komplementaktivering och antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC).

multipelval

antikroppar produceras av ________.

1. plasmaceller
2. T-celler
3. benmärg
4. b-celler

Visa svar

svar a. antikroppar produceras av plasmaceller.

cellulär adaptiv immunitet utförs av_________.

1. b-celler
2. T-celler
3. benmärg
4. neutrofiler

Visa svar

svar b. cellulär adaptiv immunitet utförs av T-celler.

en enda antigenmolekyl kan bestå av många individuella_________.

1. T-cellreceptorer
2. b-cellreceptorer
3. MHC II
4. epitoper

Visa svar

svar d. en enda antigenmolekyl kan bestå av många enskilda epitoper.

vilken klass av molekyler är den mest antigena?

1. polysackarider
2. lipider
3. proteiner
4. kolhydrater

Visa svar

svar c. proteiner är de mest antigena.

matchning

matcha antikroppsklassen med dess beskrivning.

___IgA	A. Denna klass av antikropp är den enda som kan korsa placentan.
___IgD	B. Denna klass av antikropp är den första som visas efter aktivering av B-celler.
___IgE	C. Denna klass av antikropp är involverad i försvaret mot parasitiska infektioner och involverad i allergiska reaktioner.
___IgG	D. Denna klass av antikropp finns i mycket stora mängder i slemsekretioner.
___IgM	E. Denna klass av antikropp utsöndras inte av B-celler utan uttrycks på ytan av Na-B-celler.

Visa svar

1. (D) IgA: Denna klass av antikropp finns i mycket stora mängder i slemsekretioner.
2. (E) IgD: denna klass av antikropp utsöndras inte av B-celler utan uttrycks på ytan av Na-uicve B-celler.
3. (C) IgE: denna klass av antikropp är involverad i försvaret mot parasitiska infektioner och involverad i allergiska reaktioner.
4. (A) IGG: denna klass av antikropp är den enda som kan korsa placentan.
5. (B) IgM: denna klass av antikropp är den första som visas efter aktivering av B-celler.

fyll i ämnet

det finns två kritiskt viktiga aspekter av adaptiv immunitet. Den första är specificitet, medan den andra är_________.

Visa svar

det finns två kritiskt viktiga aspekter av adaptiv immunitet. Den första är specificitet, medan den andra är minne.

________ immunitet innebär produktion av antikroppsmolekyler som binder till specifika antigener.

Visa svar

Humoral immunitet involverar produktion av antikroppsmolekyler som binder till specifika antigener.

de tunga kedjorna i en antikroppsmolekyl innehåller ________ regionsegment, som hjälper till att bestämma sin klass eller isotyp.

Visa svar

de tunga kedjorna i en antikroppsmolekyl innehåller konstanta regionsegment som hjälper till att bestämma sin klass eller isotyp.

de variabla regionerna i de tunga och lätta kedjorna bildar _ _ _ _ _ _ _ _ _ platser för en antikropp.

Visa svar

de variabla regionerna i de tunga och lätta kedjorna bildar antigenbindningsställena för en antikropp.

Tänk på det

1. vad är skillnaden mellan humoral och cellulär adaptiv immunitet?
2. vad är skillnaden mellan ett antigen och en hapten?
3. beskriv mekanismen för antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet.