kroppens största organ kan tyckas knappt mer än cellulärt omslagspapper, men huden har roller som sträcker sig från att avvärja mikroorganismer till att reglera kroppstemperaturen. Det har också en stor brist: allvarligt skadad hud kan läka, men den kan inte regenerera. Istället bildar det ärr. Dessa märken är inte bara kosmetiska defekter. Ärrvävnad kan hämma en persons rörelse och, eftersom den saknar svettkörtlar, förhindra att kroppen svalnar. Även om ärr verkar vara tjockare än normal hud är vävnaden faktiskt svagare.

ärrbildning verkar vara en oundviklig del av att vara människa. Men för tre decennier sedan blev det klart att de yngsta patienterna inte ärr. När Michael Harrison, en pediatrisk kirurg vid University of California, San Francisco, började utföra de första operationerna någonsin på foster, märkte han något nyfiken på de barn som överlevde. Snitt som han hade gjort i dem i livmodern tycktes läka utan ärrbildning.

Harrison bad Michael Longaker, en postdoktoral forskare i sitt laboratorium, att undersöka fenomenet. Longaker var skeptisk. Eftersom hans chef var den enda läkaren som utförde fosteroperationer, säger han, ”min första reaktion var,” Gosh, det verkar inte som ett stort hälsoproblem eftersom du är den enda som gör sår.”Men det tog inte lång tid för Longaker att förstå de potentiella konsekvenserna: genom att dechiffrera vad som driver detta i uteroläkning kan han upptäcka sätt att uppmana ärrfri läkning utanför livmodern. ”Mitt motvilliga ett år i labbet blev fyra”, säger Longaker. ”Jag blev besatt av ärrbildning.”Longaker, nu en plastikkirurg med fokus på regenerativ medicin vid Stanford University i Kalifornien, har ännu inte avslöjat mysteriet helt. Det har inte heller andra forskare. Även om många studier har gett värdefull inblick i hur ärrbildning uppstår, har de gett få kliniskt användbara behandlingar. ”Det har skett en viss förbättring”, säger Stephen Badylak, biträdande chef för McGowan Institute for Regenerative Medicine vid University of Pittsburgh i Pennsylvania. Men det är fortfarande långt ifrån de förväntningar som höjdes av hype av arbetet som började på 1980-talet.ändå är många forskare försiktigt optimistiska att en bättre förståelse för de mekanismer som leder till ärrbildning kommer att bana väg för innovativa strategier för att minska bildandet av ärrvävnad. I September godkände US Food and Drug Administration den första behandlingen för att involvera en spray-on-hud, och många andra hudläkande produkter är i kliniska prövningar. Fältet för hudregenerering rör sig i en annan riktning, säger Badylak. I stället för att växa hud i petriskålar i labbet och sedan transplantera det på människor, använder forskare kroppen som en bioreaktor och uppmuntrar huden att göra vad den gjorde under fostrets utveckling — regenerera. De vill ta reda på mer om hur ärrbildning uppstår, liksom hur det kan stoppas.

evolutionär fördel

skär huden och det kommer att blöda. Och då kommer det att läka. Inledningsvis bildas en blodpropp för att stärka blodflödet, vilket startar ett massivt inflammatoriskt svar. Immunceller översvämmer regionen för att rensa bakterier och skräp, medan celler som kallas keratinocyter i hudens yttre skikt delar sig snabbt i en tävling för att stänga såret och förhindra infektion. Därefter börjar såret att fylla. Spindelformade celler som kallas fibroblaster migrerar till det skadade området och tappar ut kollagen och andra proteiner som ger vävnad struktur. Inom tre veckor efter skadan har såret läkt.

men en sådan snabb läkning har en stor nackdel. Dessa snabba reparationer resulterar ofta i ärr, särskilt när såret är djupt. I frisk hud bildar kollagenfibrer en gitter. Men under sårläkning lägger fibroblaster kollagenfibrer parallellt med varandra, vilket skapar vävnad som är styv och svag. Det beror på att evolutionen har valt hastighet över perfektion: innan upptäckten av antibiotika skulle långsam läkning troligen ha inneburit att man fick en infektion eller upplevde långvarig blödning. ”Det handlar verkligen om överlevnad kontra estetik”, säger Jeff Biernaskie, en stamcellsbiolog vid University of Calgary i Alberta, Kanada.

när sådana reparationer på huden är små, utgör de inte mycket av ett problem. Men stora ärr kan vara livsförändrande. Ärrvävnad ”har inte sträckan och rörligheten och rörelseomfånget som normal hud gör”, säger Angela Gibson, en brännkirurg som studerar sårläkning vid University of Wisconsin School of Medicine and Public Health i Madison. Det kan vara särskilt problematiskt när ärr täcker lederna. Tänk dig, säger Gibson, att inte kunna hålla en gaffel eller höja armarna för att tvätta håret.

men ärrbildning kanske inte är oundviklig. Fosterhud börjar ärr bara sent i graviditeten, vilket tyder på att mänsklig hud har åtminstone vissa regenerativa förmågor. Alla forskare måste göra är att räkna ut hur man låser upp dem.

fantastiska fibroblaster

Fostersår är inte de enda sår som är resistenta mot ärrbildning. Thomas Leung, en hudläkare vid Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania i Philadelphia, märkte att äldre människor ofta utvecklar tunnare ärr än yngre vuxna. För att förstå varför vände Leung sig till möss. Han och hans kollegor jämförde sårläkning hos unga och gamla möss genom att slå hål i gnagarnas öron1. I en månad gamla djur läktes sådana sår med ett tjockt ärr och stängdes aldrig helt — liknar örhängehål hos människor, säger Leung. I 18 månader gamla möss, som ungefär motsvarar 65-åriga människor, tog läkning längre tid, men hålen stängdes helt och med mindre ärrbildning. Samma observationer hölls för sår på mössens rygg.

Leung och hans kollegor undrade om en komponent i blodet hos unga möss främjar ärrbildning. För att testa tanken sammanfogade de gamla och unga möss, vilket gav dem ett gemensamt cirkulationssystem genom en kirurgisk teknik som kallas parabios. Teamet fann att exponering för blod från unga djur orsakade sår hos äldre möss till scar1. Ytterligare experiment avslöjade den troliga skyldige: Cxcl12, en gen som kodar för ett protein som kallas stromal cell-derived factor 1 (SDF1). När laget slog ut SDF1 läkte även sår hos unga djur med minimal ärrbildning. Denna upptäckt föreslår en väg mot ärrfri sårläkning hos människor: undertrycka aktiviteten hos CXCL12.faktum är att det redan finns ett läkemedel på marknaden som stör SDF1 — vägen-plerixafor. Läkemedlet används för att mobilisera stamceller från benmärg hos personer med vissa typer av cancer. Leung och hans kollegor hoppas kunna testa om plerixafor kan minimera återkommande keloider-tjocka, upphöjda ärr som tenderar att fortsätta växa — i en klinisk prövning. Teamet tittar också på hur SDF1 främjar initial ärrbildning.

ärrbildning är en komplex process, och SDF1 är bara en del av historien. Fibroblaster är en annan framträdande spelare. Dessa celler har länge fått skulden för ärrvävnad. ”Vi har haft detta antagande att fibroblaster är alla samma”, säger Biernaskie. Men forskning under de senaste fem åren har visat att fibroblaster innefattar en mångfaldig grupp av celler, och att vissa verkar ha en större roll i ärrbildning än andra.

år 2015 genomförde Longaker och hans kollegor en inventering av fibroblasterna på huden på en muss rygg2. När de skapade ett sår på baksidan fann de att endast en av två linjer av fibroblast — Uttryckande homeobox-protein engrailed — 1-var ansvarig för bildandet av de flesta ärrvävnad. Och när laget inaktiverade dessa celler i möss läkte sår långsammare men bildade också mindre ärrvävnad, liknande vad som hände hos möss som saknar SDF1. Longaker tror att om han och andra forskare kan hitta ett sätt att identifiera och blockera samma fibroblaster hos människor, kan det vara möjligt att uppmana sårläkning att följa en mer regenerativ väg. ”Jag skulle bli besviken om vi inte gör något sådant hos människor under de kommande fem till sju åren”, säger han.

även om vissa fibroblaster är tydliga drivkrafter för ärrbildning, tyder annan forskning på att fibroblaster också bidrar till regenerativ läkning. För ungefär ett decennium sedan försökte George Cotsarelis, en hudläkare vid Perelman School of Medicine, och hans kollegor utveckla en musmodell för att förstå stamcellernas roll i hårsäckar. Forskare hade länge trott att när en vuxen hårfollikel går förlorad är den borta för alltid. Men då märkte laget något konstigt: när de gjorde ett stort sår på baksidan av en genetiskt normal mus regrew håret mitt i såret3.

ännu mer konstigt, huden runt hårsäckarna verkade vara normal, och ett lager av fett bildas under — något som vanligtvis inte förekommer under ärrvävnad. År 2017 visade ett team ledt av Cotsarelis hos möss att nya hårsäckar utsöndrar tillväxtfaktorer som kallas benmorfogenetiska proteiner (BMP) som kan omvandla fibroblaster till fettceller4. ”Den riktigt coola delen”, säger Costarelis, är att ”när du får en hårfollikel normaliserar den huden”.

mänskliga fibroblaster verkar också kunna göra språnget från fibroblast till fett. När laget tog sådana celler från ett keloidärr och exponerade dem för en BMP, eller placerade dem nära en BMP-utsöndrande hårfollikel, förvandlades de också till fettceller. Dessa resultat tyder på att det kan vara möjligt att producera skadad hud mot regenerering snarare än ärrbildning. Men att översätta arbetet till ett behandlingsprotokoll innebär stora svårigheter, säger Cotsarelis. Hudregenerering kräver att rätt signaler levereras vid rätt tidpunkt och vid rätt dos. Till exempel,” när hårsäckar bildas bestäms deras avstånd av gradienter av tillväxtfaktorer”, säger han. Att ändra dessa gradienter, även något, kan förändra follikelmönstret eller till och med fungera. ”Precision krävs verkligen”, säger han.

en mer perfekt modell

mössen där mest forskning om sårläkning utförs skiljer sig från människor på viktiga sätt. Deras hud är lös, medan människans är tätt. Dessutom läker mussår genom sammandragning: sådana sår drar ihop snarare än att fylla i. ”Jag vet inte hur du ens kan börja tro att du kan testa något där och sedan översätta det till människor”, säger Gibson.på jakt efter en bättre modell, 2009, Ashley Seifert, en utvecklings — och regenerativ biolog vid University of Kentucky i Lexington, reste till Kenya och började studera afrikanska spiny möss (Acomys kempi och Acomys percivali) – arter med en unik försvarsmekanism. Eftersom deras hud tårar lätt kan dessa möss undkomma rovdjurens käkar. Seifert förväntade sig att finna att sådana möss hade snabba sårreparationsprocesser eller sätt att förebygga infektion. Men vad han och hans kollegor fann var mycket mer spännande: spiny mussår läker relativt ärrfri5.

den spiny musen är en av endast ett fåtal däggdjursmodeller för hudregenerering. Men sådana möss ger en jämförande ram. Seifert kan slå ett hål i örat på en taggig mus, som regenererar, och en annan i örat på en konventionell laboratoriemus, som inte gör det, och sedan utvärdera hur läkningsprocessen skiljer sig åt. Hans team börjar nu definiera dessa skillnader.

vissa verkar involvera immunsystemet. Forskare tenderar att se inflammation som ett hinder för regenerativ läkning. Följaktligen kan skillnaden mellan ärrbildning hos vuxna och fostret vara att vuxna monterar ett starkt inflammatoriskt svar efter skada medan ett foster inte gör det. Men en koppling mellan inflammation och regenerering har varit svår att fastställa. Ansträngningar för att förhindra ärrbildning genom att undertrycka inflammation har inte panorerat ut, säger Seifert. Och han och hans kollegor har funnit, åtminstone hos spiny möss, att inflammation inte utesluter regenerativ läkning. I naturen monterar dessa möss ett starkt inflammatoriskt svar men lyckas fortfarande regenerera huden.

” vi vet att för mycket inflammation är dålig. Och vi vet att ingen inflammation inte heller är till hjälp”, säger Seifert. År 2017 visade han och hans kollegor att makrofager, immunceller som är en viktig orkestrator av inflammation som vanligtvis är förknippad med ärrbildning, också krävs för regenerativ läkning i spiny mice6. Nu försöker laget bestämma vilka faktorer som kan tippa makrofager och andra immunceller bort från ärrvägar och mot regenerering.

ett mycket större däggdjur — ren (Rangifer tarandus) – ger också insikt i hudens regenerativa potential. Både manliga och kvinnliga djur spirar nya horn varje år. Den duniga sammet som täcker gevir när de växer är anmärkningsvärt lik mänsklig hud — tjock med blodkärl, hårsäckar och talgkörtlar. Men det skiljer sig på ett viktigt sätt. ”Om vi sår sammet, regenererar det perfekt”, säger Biernaskie. ”Det är verkligen en vacker och kraftfull modell för hudläkning.”

den kapaciteten för regenerering verkar vara inneboende i sammet. Biernaskie och hans kollegor jämför nu förändringar i genuttryck under sårläkning i två anatomiska områden av renskinn på ryggen, som inte regenererar, och antler velvet, vilket gör det. De hoppas att jämförelsen hjälper dem att bättre förstå signalerna som får sammet att regenerera, och kanske leda dem till behandlingar som främjar regenerering och förhindrar ärrbildning. ”Vi kunde börja utveckla cocktails av droger där vi kunde efterlikna dessa signaler”, säger Biernaskie.

bänk till säng

hudregenerering är fortfarande ett avlägset mål, men flera företag arbetar för att få sårläkningsterapier till marknaden. Spray-on-hudsystemet som godkändes av Food and Drug Administration tidigare i år och marknadsfördes som ReCell av bioteknikföretaget Avita Medical i Valencia, Kalifornien, är ett exempel på en tidig framgång.

för att förbereda behandlingen tar kirurger bort en bit hud om storleken på ett frimärke från patienten och dämpar det med ett enzym som frigör hudens komponentceller: fibroblaster, keratinocyter och pigmentproducerande melanocyter. Dessa celler laddas sedan i en nozzled spruta och sprutas på patientens sår. Personer med brännskador som behöver hudtransplantat får vanligtvis bitar av hud som skördas från opåverkade delar av kroppen. Kirurger tar bara de översta hudlagren för att skapa dessa transplantat, som är kända som transplantat med delad tjocklek. En klinisk studie visade att hos personer med andra gradens brännskador, som påverkar både hudens epidermala och dermala lager, fungerar ReCell-terapin såväl som konventionella transplantat, men kräver mycket mindre givarhuden7. Även om transplantat med delad tjocklek kan skäras i ett nät som täcker ett område ungefär tre gånger sin storlek, kan ReCell behandla hudsår som är 80 gånger större än givarstycket. ReCell kan också kombineras med maskade transplantat för att behandla djupare brännskador.

Gibson testar en alternativ behandling för brännskador, en hudersättning som kallas StrataGraft. Det består av två lager av kollagen: ett Bottenskikt som frös med mänskliga fibroblaster och ett toppskikt som frös med celler som ger upphov till keratinocyter. Terapin har sitt ursprung vid University of Wisconsin, men utvecklas nu av Mallinckrodt Pharmaceuticals i Staines-upon-Thames, Storbritannien. En av de första kliniska prövningarna av StrataGraft, som publicerades 2011, visade att det inte inducerade ett akut immunsvar8, och substitutet testas nu i en fas III-studie.

sådana terapier kan vara en välsignelse för personer med brännskador. Andra företag arbetar med behandlingar för svåra att läka sår, såsom sår hos personer med diabetes eller sängar. ”Marknadsstorleken är bara gigantisk”, säger Badylak. Men huvudmålet med dessa behandlingar är att främja bättre läkning, snarare än att uppmana huden att regenerera. Att uppnå nästa steg-ärrfri läkning-är” en lång order att fylla”, säger Gibson. Hon är dock optimistisk att om kliniker som behandlar hudsår samarbetar nära med forskare som arbetar för att förstå ärrbildning, kan problemet lösas. ”Det är då vetenskapen kommer att gå vidare”, säger hon.