kliniska prövningar

Herpes zosterinfektioner.

två doser valaciklovir jämfördes med aciklovir i en dubbelblind randomiserad studie på immunkompetenta patienter i åldern 50 år och äldre med herpes zoster (n = 1141). Alla patienter behandlades inom 72 timmar efter utslagets utseende. Valaciklovir 1 g tre gånger dagligen i sju dagar uppnådde statistiskt signifikanta minskningar av varaktigheten av zosterassocierad smärta (vilket är summan av akut smärta och postherpetisk neuralgi) och under varaktigheten av postherpetisk neuralgi jämfört med aciklovir (se Tabell 1). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de tre behandlingarna för upplösning av utslag.
det fanns ingen signifikant skillnad i varaktigheten av zoster-associerad smärta när behandlingen påbörjades inom 48 eller 72 timmar. Patienter som behandlades inom 48 timmar efter utslag visade sig ha snabbare läkningshastigheter mätt med varaktigheten av ny lesionsbildning och tid till skorpning eller läkning av 50% eller mer av lesionerna. Således uppnås större nytta om läkemedlet startas inom 48 timmar (se Figur 1).
I en andra placebokontrollerad studie på patienter under 50 år (n = 399) begränsades demonstrationen av effekt till en liten minskning av medeltiden till upphörande av ny lesionsbildning. Inga signifikanta effekter visades för andra resultat av herpes zoster i denna åldersgrupp. Ändå kan enstaka yngre patienter med svår herpes zoster dra nytta av behandling med valaciklovir. Herpes zoster är vanligtvis ett mildare tillstånd hos yngre patienter.
i oftalmisk zoster har Oralt aciklovir visat sig minska förekomsten av stromal keratit och både förekomsten och svårighetsgraden av främre uveit, men inte andra okulära komplikationer eller akut smärta. Den rekommenderade dosen valaciklovir ger högre plasmakoncentrationer av aciklovir än de som är associerade med dessa fördelaktiga effekter.

munsår (herpes labialis).

två dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar genomfördes i 1856 friska immunkompetenta vuxna och ungdomar (12 år gamla) med en historia av återkommande munsår. Patienter själv initierade terapi vid de tidigaste symptomen och före några tecken på munsår. Majoriteten av patienterna inledde behandlingen inom två timmar efter symtomdebut.
de två studierna undersökte den klinikerbaserade varaktigheten av episod och förebyggande/ blockering av utveckling av munsår som diametralt motsatta primära och sekundära slutpunkter.
patienterna randomiserades till tre grupper: valaciklovir 2 g två gånger dagligen under en dag eller valaciklovir 2 g två gånger dagligen under en dag, följt av 1 g två gånger dagligen på dag 2 eller placebo på båda dagarna.

en integrerad analys av båda studierna visade en statistiskt signifikant förebyggande / blockering av uppkomsten av lesioner hos 44% av patienterna på en dags behandling jämfört med 37% som fick placebo. Den genomsnittliga varaktigheten av munsår i den integrerade analysen visade en signifikant minskning av varaktigheten på ungefär en dag jämfört med placebo. ITT-populationen visade att episodernas genomsnittliga varaktighet var 6,2 dagar i placebogruppen och 5,2 dagar i gruppen en dag, vilket gav en behandlingsskillnad på -1,0 dagar (konfidensintervall (CI) -1,4, -0,6).
de enskilda studieresultaten visade att den genomsnittliga varaktigheten av munsår episoder var ungefär en dag kortare hos behandlade patienter jämfört med placebo. För ITT-populationen, när den testades som primär endpoint, var den genomsnittliga varaktigheten av episoder 6, 1 dagar i placebogruppen och 5, 0 dagar i gruppen en dag, vilket gav en behandlingsskillnad på -1, 1 dagar (CI -1, 6, -0, 6). När det testades som sekundärt effektmått för ITT-populationen var den genomsnittliga varaktigheten av episoder 6,3 dagar i placebogruppen och 5,3 dagar i gruppen en dag, vilket gav en behandlingsskillnad på -1,0 dagar (CI -1,5, -0,5).
uppkomsten av lesioner förhindrades hos 43-44% av patienterna på en dag valaciklovirbehandling jämfört med 35-38% placebobehandlade patienter. Ingen signifikant skillnad observerades mellan försökspersoner som fick valaciklovir eller placebo i förebyggandet av progression av munsår utanför papulärstadiet när de testades som primär eller sekundär slutpunkt.
det finns inga data om effektiviteten av behandlingen initierad efter utvecklingen av kliniska tecken på munsår, dvs. papule, vesikel eller sår. Tvådagarsregimen gav inte ytterligare fördelar jämfört med en dagsregimen.
data är baserade på behandling av en enda episod av herpes labialis.

akut behandling av initiala och återkommande herpes simplex virus (HSV) infektioner.

fyra stora, multicenter, randomiserade, dubbelblinda studier utfördes på vuxna med herpes simplex-infektioner. Dessa studier omfattade totalt 3569 behandlade patienter av vilka 1941 fick valaciklovir.

initiala genital herpes simplex infektioner.

i en studie jämfördes valaciklovir (1000 mg två gånger dagligen) med aciklovir (200 mg fem gånger dagligen), administrerat i tio dagar hos immunkompetenta patienter med initial (primär eller första episod) genital herpes. Patienter rapporterade till kliniken för behandling inom 72 timmar efter de första tecknen eller symtomen på genital herpes.

patienterna randomiserades till att få valaciklovir (n = 323) eller Zovirax (n = 320) i tio dagar. Mediantiden till lesionsläkning var nio dagar i varje behandlingsgrupp. Mediantiden till upphörande av virusutsöndring var tre dagar i varje behandlingsgrupp. Mediantiden till upphörande av smärta var fem dagar i varje behandlingsgrupp.

återkommande genital herpes simplex infektioner.

de övriga tre studierna inkluderade immunkompetenta patienter med en historia av återkommande genital herpesinfektioner. Dessa studier jämförde valaciklovir (1000 mg och/eller 500 mg två gånger dagligen) med aciklovir (200 mg fem gånger dagligen) och/eller placebo, administrerat i fem dagar. Patienter själv initierade terapi inom 24 timmar efter det första tecknet eller symptomet på en återkommande genital herpes episod.
de primära effektmåtten i varje studie var: läkningstid för skador och smärta/ obehag; andel patienter i vilka lesioner förhindrades (avbrutna lesioner); virusutsöndring.
i en studie randomiserades patienterna till att få fem dagars behandling med antingen valaciklovir 500 mg två gånger dagligen (n = 360) eller placebo (n = 259).

varaktighet av lesioner.

mediantiden till lesionshälsning var fyra dagar i gruppen som fick valaciklovir 500 mg jämfört med sex dagar i placebogruppen.

upphörande av viral shedding.

mediantiden till upphörande av virusutsöndring hos patienter med minst en positiv kultur (42% av den totala studiepopulationen) var två dagar i gruppen som fick valaciklovir 500 mg jämfört med fyra dagar i placebogruppen.

upphörande av smärta.

mediantiden till upphörande av smärta var tre dagar i gruppen som fick valaciklovir 500 mg jämfört med fyra dagar i placebogruppen. Resultat som stöder effekt replikerades i de andra två studierna.

förebyggande av lesionsutveckling (avbrutna episoder).

poolad analys av de tre studierna visade också att användningen av valaciklovir hos patienter som själv initierade behandling i prodromen ökade chanserna att förhindra lesionsutveckling (avbryta episoder) med 31 till 44% jämfört med placebo.

förebyggande av återkommande genital herpes simplex virus (HSV) infektioner.

tre stora, multicenter, dubbelblinda, randomiserade studier genomfördes för att undersöka effekten av valaciklovir för förebyggande av återkommande genital HSV-infektion. Två studier utvärderade sjukdomen hos immunkompetenta individer, medan den tredje utvärderade en immunkomprometterad (HIV-infekterad) population.

immunkompetenta patienter.

de två studierna på immunkompetenta patienter inkluderade totalt 1861 patienter, varav 1366 fick valaciklovir i upp till 52 veckor. Det primära effektmåttet i båda studierna definierades som det första kliniska återfallet av HSV-infektion, och andelen återfallsfri vid slutet av 12 månader var ett annat effektmått. I studie BQRT / 95 / 0026 jämfördes en gång dagligen behandling med valaciklovir 500 mg med placebo hos patienter med en historia av minst åtta återfall per år. Kliniskt återfall definierades som lesioner som nådde papule / vesikelstadiet och valaciklovir fördröjde eller förhindrade 85% av återfall jämfört med placebo.

studie BQRT / 96 / 0001 var en dubbelblind studie som jämförde olika valaciklovirdoser och aciklovir med placebo. Klinisk återfall definierades som lesioner vid macule/ papule-scenen. Eftersom HSV-infektion hade identifierats som en stark prognostisk faktor i tidigare genital herpesstudier, undergruppsanalys genomfördes enligt återkommande historia. Resultaten från proportionella faroanalyser (riskkvoter och 95% ki) för de aktiva behandlingsjämförelserna med placebo som erhållits inom varje undergrupp presenteras i Tabell 2.
resultat visar att 250 mg två gånger dagligen erbjöd den bästa kliniska effekten för undertryckande av genital herpes återfall i denna grupp av patienter. Samma totala dagliga dos som gavs som enstaka daglig dos (dvs. 500 mg en gång dagligen) var dock också mycket effektiv, vilket bekräftades med studie BQRT/95/0026.
även om 1000 mg dagligen var effektivare än 500 mg en gång dagligen i den första studien, motiverade marginalskillnaden mellan de två inte långvarig exponering för dubbel daglig dos. Hazard ratio som jämför valaciklovir 1000 mg en gång dagligen och 500 mg en gång dagligen indikerade en ökning av effekten med endast cirka 12% (hazard ratio 0, 879, 95% CI 0, 637, 1, 211).

patienter med nedsatt immunförsvar.

en tredje studie undersökte totalt 1062 immunkompromitterade patienter (HIV-infekterade, CD4+ – värden på 100/mm3 vid inskrivning) av vilka 713 fick valaciklovir (1000 mg en gång dagligen, 500 mg två gånger dagligen, 48 veckor) jämfört med 349 patienter som fick aciklovir (400 mg två gånger dagligen, 48 veckor). Den primära slutpunkten var tiden för första HSV-återfall (början av macules/ papules). Studien visade att valaciklovir 500 mg två gånger dagligen är lika effektivt som aciklovir för att förebygga eller fördröja HSV-infektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar. Valaciklovir 500 mg två gånger dagligen var signifikant effektivare än valaciklovir 1000 mg en gång dagligen.

minskning av genital herpes simplex virusöverföring.

studie HS2AB3009 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utvärderade valaciklovir 500 mg en gång dagligen i åtta månader för att förebygga HSV-2-överföring hos heterosexuella monogama par. 1484 par fick behandling med 741 källpartners som fick placebo och 743 källpartners som fick valaciklovir. Källpartners måste vara seropositiva för HSV-2 och har en historia av återkommande könsherpes med mindre än tio återfall per år. Mottagliga partners kunde inte vara seropositiva för HSV-2, men kan vara seropositiva för HSV-1. Par uppmuntrades att utöva säkrare sex (inklusive användning av kondomer). Studiens primära slutpunkt var andelen par som utvecklade kliniska bevis på en första episod av genital herpes HSV-2 hos den mottagliga partnern. Kliniska bevis på en första episod definierades som symptomatisk genital herpes bekräftad genom laboratorieanalys.

resultaten av denna studie visade att andelen par med kliniska symtom på genital herpes hos den mottagliga partnern var högre i placebogruppen än i valaciklovirgruppen (2, 2% respektive 0, 5%). Risken för överföring av symtomatisk genital herpes minskade med 75% (95% CI 26%, 92%, p = 0, 011) i valaciklovirgruppen, en skillnad som är både kliniskt och statistiskt signifikant.
resultaten från time to event-analysen bekräftar de för det primära effektmåttet, med tiden till kliniska symtom som är signifikant längre i valaciklovirgruppen jämfört med placebogruppen (p = 0, 008).
andelen par med totalt förvärv* av genital HSV-2-infektion hos den mottagliga partnern var 3, 6% (27 / 741) i placebogruppen och 1, 9% (14 / 743) i valaciklovirgruppen (p = 0, 054, ungefärlig relativ risk (95% CI): 0, 52 (0, 27, 0, 97). Dessa analyser visar att det fanns en 48% minskning av risken för att förvärva HSV-2-infektion i valaciklovirgruppen jämfört med placebogruppen. Denna skillnad närmade sig statistisk betydelse för det totala förvärvet.
*övergripande förvärv: där den mottagliga partnern förvärvade genital herpes HSV-2-infektion, som dokumenterats endast av HSV-2-serokonversion, eller genom serokonversion och/eller detektion av viruset genom kultur eller PCR, och oberoende av förekomsten av kliniska symtom.
resultatet av analysen av tid till övergripande förvärv av HSV-2 (hazard ratio: 0.52; 95% CI: 0.27, 0, 99), som uttryckligen tillåter differentiell uppföljningslängd, är statistiskt signifikant (p = 0, 039).
andelen par med HSV-2-serokonversion i den mottagliga partnern var 3,2% (24/741) i placebogruppen och 1,6% (12/743) i valaciklovirgruppen (p = 0,060, ungefärlig relativ risk (95% CI): 0.50 (0.25, 0.99)).
andelen par med asymptomatisk serokonversion hos den mottagliga partnern var 1, 5% (11 / 741) i placebogruppen och 1, 3% (10 / 743) i valaciklovirgruppen (p = 0, 996), ungefärlig relativ risk (95% CI): 0, 91 (0, 39, 2, 12).
valaciklovir var effektivt för att minska risken för genital HSV-2-återfall hos källpartners (andelen källpartners med genital HSV-2-återfall var: placebo: 573/724, 79%; valaciklovir: 288/715, 40%), med tiden till första återfall var signifikant längre i valaciklovirgruppen jämfört med placebogruppen (p < 0,001; hazard ratio 0,30, 95% CI 0,26, 0,35).
incidensen av det primära effektmåttet var högre hos de kvinnliga mottagliga partnerna än hos de manliga mottagliga partnerna. Andelen kvinnliga mottagliga partners i vilka kliniska bevis på första episoden genital HSV-2-infektion rapporterades var 4,1% (10/244) i placebogruppen och 0,8% (2/244) i valaciklovirgruppen. Andelen manliga mottagliga partners i vilka kliniska bevis på första episoden genital HSV-2-infektion rapporterades var 1,2% (6/497) i placebogruppen och 0,4% (2/499) i valaciklovirgruppen.

säkerhetsprofilen för valaciklovir i denna studie liknade den för placebo, och den som tidigare visats för denna doseringsregim i en liknande population.

profylax av cytomegalovirus (CMV) infektion och sjukdom efter organtransplantation.

tre dubbelblinda randomiserade kliniska studier genomfördes för att undersöka effekten och säkerheten av valaciklovir vid profylax av cytomegalovirus (CMV) infektion och sjukdom efter njur-eller hjärttransplantation. Dessa studier omfattade totalt 643 patienter, varav 320 fick valaciklovir, 13 fick aciklovir och 310 fick placebo.
det primära effektmåttet i njurtransplantationsstudier var utvecklingen av CMV-sjukdom och det primära effektmåttet i hjärttransplantationsstudien var utvecklingen av CMV-antigenemi. Sekundära endpoints för studierna inkluderade CMV-sjukdom (hjärttransplantationsstudie), CMV-infektion, minskad akut transplantatavstötning, färre opportunistiska bakterie-eller svampinfektioner och minskad herpesvirussjukdom (HSV, VZV).

Njurtransplantationsstudier.

de två njurtransplantationsstudierna omfattade totalt 616 njurtransplantationsmottagare, varav 306 fick en daglig dos valaciklovir 2 g fyra gånger dagligen (justerat enligt kreatininclearance för njurfunktion) och 310 fick placebo i 90 dagar. Patienterna stratifierades av givare och mottagare CMV serostatus (seropositiva mottagare kontra seronegativa mottagare av ett transplantat från en seropositiv givare ). Patienterna påbörjade studieläkemedlet inom 72 timmar efter transplantation och fortsatte behandlingen i 90 dagar (behandlingsperiod) och fick, efter justering för njurfunktion, en daglig genomsnittlig dos på 4,7 g ( försökspersoner) och 5,3 g ( försökspersoner) valaciklovir. Patienterna utvärderades med avseende på effekt och säkerhet i sex månader efter transplantation (studieperiod).
hos njurtransplantatmottagare var valaciklovir signifikant bättre än placebo när det gäller att förebygga eller fördröja CMV-sjukdom med 78 respektive 82% i respektive skikt under studieperioden på sex månader (se Figur 2).
valaciklovir var också signifikant bättre än placebo när det gällde att förebygga eller fördröja utvecklingen av viremi, viruria och klinisk HSV-sjukdom under studieperioden. Ingen valaciklovirmottagare utvecklade VZV-sjukdom, medan 2% och 4% av placebopatienterna gjorde, R + respektive D + r-strata. Dessutom hos d + r – patienter visade sig valaciklovir signifikant minska akuta transplantatavstötningar (biopsi bevisad och klinisk akut avstötning med 57% respektive 45%) och opportunistiska infektioner (48% främst bakterie-och svampinfektioner). Det fanns inga signifikanta skillnader i frekvensen av kronisk transplantatavstötning. Allograftfunktion och överlevnad, inklusive andelen patienter med ett funktionellt transplantat vid sin senaste bedömning, var likartade mellan behandlingsgrupperna. Administrering av valaciklovir var associerat med signifikant färre sjukhusinläggningar och minskad användning av ganciklovir och aciklovir för behandling av CMV-sjukdom respektive andra herpesvirusinfektioner.

Hjärttransplantationsstudie.

den tredje studien registrerade 27 hjärttransplantationsmottagare. Denna studie jämförde valaciklovir (n = 14, 2 g fyra gånger dagligen, justerat enligt kreatininclearance för njurfunktion) med aciklovir (n = 13 200 mg fyra gånger dagligen). Behandlingen påbörjades inom tre dagar efter transplantationen och fortsatte i 90 dagar. Patienterna följdes upp till slutet av den sjätte månaden.
under behandlingsperioden på 90 dagar utvecklade 29% av patienterna på valaciklovir CMV-antigenemi (primär endpoint) jämfört med 92% av patienterna som fick aciklovir. Tidsskillnaden till CMV-antigenemi var statistiskt signifikant, med mediantid till CMV-antigenemi på 19 mot 119 dagar till förmån för valaciklovir (HR = 0, 422, 95% CI: 0, 179, 0, 992; p = 0, 049). I slutet av studieperioden (tre månader efter behandlingsperioden) var andelen patienter med CMV-antigenemi likartad i båda behandlingsarmarna.
anmärkningsvärda men inte statistiskt signifikanta minskningar av frekvensen av CMV-infektion (valaciklovir 43%, aciklovir 92%), symtomatisk CMV-infektion (valaciklovir 0%, aciklovir 38%), CMV-sjukdom (valaciklovir 0%, aciklovir 23%) och HSV-sjukdom (valaciklovir 29%, aciklovir 54%) observerades under behandlingsperioden på 90 dagar. Förekomsten av andra infektioner (bakterie -, svamp -, icke-herpesvirus) var också lägre i valaciklovirgruppen under hela studieperioden (valaciklovir 36%, aciklovir 62%). Det fanns inga signifikanta skillnader i transplantatavstötning och överlevnad mellan valaciklovir-och aciklovir-patienterna i slutet av studien (tre månader efter behandlingsperioden). Resultaten för de primära och sekundära effektmåtten i de pivotala studierna presenteras i tabell 3.

Benmärgstransplantationsstudier.

ytterligare två kliniska studier har genomförts för att bedöma säkerheten och effekten av valaciklovir vid profylax av CMV-infektion hos benmärgstransplantationsmottagare. Biverkningsdata från dessa studier överensstämmer med den nuvarande säkerhetsprofilen för valaciklovir.