이 multicenter RCT 보고 기준에 따라 프로토콜 항목: 중재 재판(성령)지침에 대한 권장 사항(표 1(성령 표)및 추가 파일 1(성령 체크리스트)참조). 재판은 학술 의료 센터 연구 윤리위원회(METC2013_346)의 윤리 승인을 받았습니다. 평가판에 등록되어 네덜란드 국가의 시험을 등록(재판 번호:NTR4499)및 유럽 임상 시험 데이터베이스(EudraCT 번호:2013-004918-18). 모든 참가자는 참여하기 전에 정보에 입각 한 동의서에 서명합니다. 연구를 수행의 원칙에 따라 선언 헬싱키에 따라 의료 연구와 관련된 인간을 대상 행위(WMO)및 다른 관련 지침,규칙 및 행위입니다.

참가자

환자 모집에서 외래 진료소의 부서 피부과학의 아카데믹 의료 센터(AMC)암스테르담,에라스무스 대학 의료 센터(EMC)로테르담, 그리고 라드바우드 대학 의료 센터(RUMC)네이메헌도 있습니다. 또한,다른 피부과 전문의는 적격 환자를 모집하고 참여 센터에 의뢰하기 위해 연락 할 것입니다. 참가자는 참여하기 위해 포함 기준과 제외 기준(표 2)중 어느 것도 충족해야합니다. 이러한 기준은 심사 방문시 평가됩니다. 참가자는 참여하지 못에서 상영될 것이 허용되는 두 번째 심사를 방문하는 경우 이에 대한 부적격은 일시적인 상태를(예를들면,잠재 결핵).

개입

모든 환자를 받 adalimumab40mg 피하로 다른 모든 주를 시작 후 1 주로드 용량의 80mg 고 무작위 1:1 을 받는 구실을 하 MTX10mg 주간(조합 그룹) 또는 추가 MTX(monotherapy group). Mtx 치료는 adalimumab 치료 2 주 전에 시작되며,mtx 섭취 후 24 시간 동안 엽산 5mg 을 투여해야합니다(표 1 참조).

MTX 독성의 경우(예: 간,독성 또는증)또는 intolerability,투여 일시 중지 될 수 있고(최대 2 주간 동안 전체 연구),또는 복용량을 조정할 수 있습 7.5mg. 또한,환자는 경구 투여에서 피하 투여로 전환하는 것이 허용된다. 의 경우에는 adalimumab 독성 또는 intolerability,투여 일시 중지 될 수 있고(최대 2 주간 동안 전체 연구).

연구 전반에 걸쳐 연구 약물 이외의 치료에는 전신 항 건선 약물이 허용되지 않습니다(표 3). 의학적으로 필요한 경우(즉 을 제어하기 위해,참을 수 건 활동),구조와 치료는 화제 부신 피질 호르몬,비타민 D 유도체(calcipotriol/betamethasone 또는 칼시트리올),또는 calcineurin 억제물이 될 수 있을 제공합 연구에서 환자의 재량으로 조사한 후 기준을 통해 주 145(끝의 연구)(Table4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. 는 연속해서 환자가 할당됩니다 무작위 수에 따라 컴퓨터 생성 확률화 목록(ALEA)을 이용하여 임의의 블록 크기의 2,4,6,8 을 확인 할당을 은폐. 랜덤은 층을 위해 Tnfα 차단 노출 상태 균형을 달성하기 위해 관련하여 이전에 Tnfα 차단 노출 연구에서 인구입니다.

이것은 관찰자가 눈을 멀게하는 연구입니다. 관찰자(결과를 평가사)수행하는 임상 결과를 평가하는 질병의 심각도(건선 지역의 심각도 지수(PASI)and investigator global assessment(IGA))에서 각각 연구 방문합니다. 임상의는 다른 모든 연구 절차를 수행하고 눈이 멀지 않습니다. 모두 임상과 참가자가 알고 치료 배분으로 특별한 조치하는 데 필요한 허용을 위해 속보 처리의 코드입니다. 그러나 처리를 할당이 밝혀지지 않을 모집하는 의사 될 때까지 참가자의 세부 사항 및 주요 계층화되지 않은 변수가 결정적으로 입력하는 웹에 기반 랜덤 사이트입니다.

종점

주요 결과는 49 주째에 adalimumab 약물 생존(adalimumab 치료중인 환자 수)입니다.

2 차 결과는 다음과 같습니다:

• Adalimumab 약품 생존(다수의 환자에 여전히 adalimumab 처리)을 주 145

• 의 비율로 환자 치료에 도달 goalsFootnote1 주에서 13,주 25,주 49, 주 145

• 환자의 비율을 달성하 PASI75 에서 주 49and145

• 환자의 비율을 달성하가 취소 또는 거의 취소에서 주 49and145

• 의미에서 개선에 PASI 에서 주 49and145

• 환자의 비율은 PGA 취소 또는 거의 취소에서 주 49and145

• 의미에서 개선 피부과 생 품질지수(DLQI)및 Skindex 에서 주 49and145

• 가진 환자의 비율(심각한)이상반응에 주 49and145

• 가진 환자의 비율의 변화 실험실 평가에 주 49and145

• 가진 환자의 비율(없음,낮음 또는 높음) 의 수준에서 항체를 주 49and145

• 중간 adalimumab 통 농도(mg/L)에서 주 49and145

• 사이의 상관 관계 genetic polymorphisms 및 adalimumab 응답

절차 및 평가

환자 선별 검사,기준선,5 주,13 주 및 그 이후 12 주마다 연구 완료(주)까지 외래 진료소를 방문 할 것입니다 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (표 1). 다양한 매개변수의 수집됩니다 각각 방문하는 동안 효능을 평가 하기 위해 포함,의사(PASI/IGA(static;scale0-4))환자 보고(환자 보고 글로벌 평가(PGA static;scale0-4))결과입니다. 삶의 질 평가는 Skindex 및 DLQI 설문지를 사용하여 수행됩니다. 안전 평가를 평가해서 발생률(심각한)이상 반응을 얻는 상세한 병력,철저한 신체 검진,활력 징후,임상 실험실 테스트,요검사(를 포함하여 임신 테스트를 위한 여성의 출산에 잠재적 검사). 수반되는 약물 치료 및 의료 절차는 연구가 끝날 때까지 정보에 입각 한 동의를 얻는 것으로부터 수집 될 것입니다. 환자를 받을 것이기에 그들이 등록한 관리행 날짜 adalimumab(및 MTX 조합 그룹),에 어떤 변화는 그들의 건강 상태,그리고/또는 변경을 수반하는 약물을 사용됩니다. 지역 조사관은 일기를 검토하여 약물 순응도와 부작용의 발생률 및 유형을 결정합니다. 독립적 인 데이터 안전 모니터링 보드(DSMB)가 설립되어 효능 및 안전성 데이터를 주기적으로 검토 할 수 있습니다.

연구실 테스트

혈액 샘플이 될 수집된 각 방문에서(청 샘플 수집하기 전에 관리 adalimumab(3 일)을 정확하게 결정의 혈청해 수준)모니터링하는 약물의 안전성을 확인하 immunogenicity 에 대한 adalimumab,과를 측정하 adalimumab 혈청해 주십시오. 샘플에 대한 혈청 준비에 1~2 시간에 대한 응고,다음 원심분리에서 3000RPM 으로 15 분간 실온에서. 상청액은 추가로 사용할 때까지 -20°C 에서 수집,정렬 및 보관됩니다. Adalimumab 세럼을 통해 수준을 사용하여 결정될 비상업적인 효소결합 면역 분석법(ELISA,Sanquin,암스테르담,네덜란드). 항-아 달리 무맙 항체의 검출은 방사성 면역 분석법(Sanquin)을 통해 수행 될 것이다. 항체 검사는 항체 농도가 12AU/mL 를 초과하면 양성으로 간주됩니다. 12 와 100AU/mL 사이의 농도는 낮은 항체 역가로 간주 될 것이다;100AU/mL 이상의 농도는 높은 항체 역가로 간주 될 것이다.

또한,하나의 혈액 샘플 수집에서 심사에서 DNA 를 수집하고 저장에서 -80°C 으로 과학적인 관심을 이 필드에는 현재 증가,DNA 분석 기반하여 수행됩에 축적되는 데이터에서 취득(지속적으)pharmacogenetic 연구이다.

정당화의 샘플 크기

의 총 84 환자(무작위 1:1 을 수반하는 MTX 또는 MTX)을 줄 것이 연구에서 최소 80%에 전원 0.05 양면 유의 수준을 사용하여 두 개의 샘플을 치 제곱 테스트를 감지하의 차이 28%에서는 약물이 생존에서 주 49. 우리는 후속 조치에 대한 대략적인 10%의 손실을 허용하기 위해 93 명의 환자를 등록하는 것을 목표로합니다. 이러한 계산은 Nquery6.0.2 를 사용하여 수행되었습니다. 의 부족으로 인해 데이터에 psoriasis 인구 예상되는 임상적으로 관련 차이점에서 약 생존 간에 모두 처리 그룹 가설을 세웠다는 연구를 바탕으로 수행 가진 환자에 있으로 분할되어 있습니다. 의 보급(임상)관련 anti-drug antibody 형성이 예상될 45%에서 환자에 adalimumab 단독(비슷한 비율에서 발견된 환자 건선하고 약 17%에서 환자에 adalimumab 저렴한-용량(5-10mg)MTX 후 49 주입니다. 아 달리 무맙 환자의 항체 형성과 치료 실패(후속 치료 중단과 함께)사이의 명확한 상관 관계가 입증되었습니다. 이러한 데이터를 바탕으로 약물 생존율은 실험군의 경우 83%(100 마이너스 17),49 주 추적 관찰 후 대조군의 경우 55%(100 마이너스 45)로 추정됩니다.

통계분석

기본 분석을 실시하는 의도에서 치료 인구 포함한 모든 무작위 참가자들 그룹에서 그들이 무작위로 했다. 프로토콜 별 모집단(주요 프로토콜 위반 제외)은 기본 분석의 견고성을 확인하는 데 사용됩니다. 안전 인구는 연구 약물의 최소 1 회 복용량을받는 모든 환자로 구성 될 것입니다.

부작용은 Meddra(Medical Dictionary for Regulatory Actives)부작용 분류에 따라 코딩됩니다. (심각한)부작용의 전체 발생률과 그러한 사건을보고하는 환자의 수와 비율은 치료 그룹별로 요약 될 것입니다.

차이에 이분법적 결과를 사이에 두 개의 연구 그룹이 될 것입니다 분석을 사용하여 카이 제곱 test 또는 Fisher’s exact test 을 때 예상되는 세포 주파수는 아래로 떨어지 5. 우리가 익스프레스의 차이에 약물과 같은 생존에 절대 차이 상대적인 위험으로,관련된 95%신뢰 구간으로,그룹에 adalimumab 단독으로 참조. 는 경우에는 환자가 손실을 따라 연구 기간 동안,우리는 이러한 데이터를 분석하여 생존의 수단을 분석합니다. 우리는 구성됩니다 누적 생존 곡선(Kaplan-Meier 방법)처리를 위해 그룹,그리고 이러한 곡선을 비교됩를 사용하여 로그 순위험합니다. 그룹 간의 연속 결과 측정값을 비교하기 위해 단방향 분석 분산 통계가 계산됩니다.

공식적인 계획된 중간 분석은 없지만 모든 데이터 문제에 대한 진행 보고서가 DSMB 에 표시됩니다.

시험 상태

환자 모집은 2014 년 3 월에 시작되어 현재 진행 중입니다. 서 우리의 경험을 바탕으로,지금까지 채용에 의해 제한된 두 가지 주요 요소는 이전에 사용 adalimumab 및 intolerability 또는 독성 대한 MTX 니다.

또한,질병 활동에서는 환자 전환하는 다른 생물학적은 종종 억제(<PASI8). 을 확대하는 지리적 지역에 있는 환자에 참여할 수 있는 연구를 향상 환자 모집,세 추가 병원에 활성화되었을 위한 환자 모집:Amphia 병원(브레다)및 파악하고 있는 병원(Bergen op Zoom)에서 네덜란드와 겐트 대학교 병원에서는 벨기에에 있습니다.