karboplatin / paklitaxel doublet förblir kemoterapi ryggraden för den första behandlingen av äggstockscancer. Denna tvåläkemedelsregim, med karboplatin doserad med Calvert-formeln, gav övertygande icke-sämre resultat jämfört med den tidigare, mer toxiska regimen av cisplatin/paklitaxel. Karboplatins dosbegränsande toxicitet är trombocytopeni; men när detta läkemedel doseras ordentligt och kombineras med paklitaxel är doublets cykel 1-dos i kemoterapinaiva kvinnor i allmänhet säker. Karboplatin (till skillnad från cisplatin) bidrar minimalt till den kumulativa sensoriska neuropati av paklitaxel, vilket säkerställer märkbar reversibilitet av neuropatisymtom efter avslutad 6 cykler och endast ibland kräver upphörande eller substitution av taxan. Paklitaxel är ansvarig för håravfallet i samband med karboplatin/paklitaxel-dubbletten; förebyggande åtgärder måste övervägas för patienter som annars skulle vägra behandling. Flera första linjens fas III-studier, liksom pågående studier för vilka endast preliminära resultat har publicerats, har drivit debatter om optimal dos och schema; dessa har inte bara fokuserat på veckovis vs q3-veckors paklitaxel, men också på andra modifieringar och lämpligheten att lägga till bevacizumab. Vår uppfattning är att resultaten av denna dubblett i första linjens behandling av äggstockscancer drivs främst av karboplatin, med tanke på att äggstockscancer är en platinakänslig sjukdom. Följaktligen är rollerna för den medföljande paklitaxeldosen och schemat och tillsatsen av bevacizumab för närvarande oroliga, och frågor om dessa problem bör avgöras baserat på patienttolerans och komorbiditeter tills ytterligare data finns tillgängliga.

introduktion

regimen bestående av karboplatin och paklitaxel representerar ryggraden i behandling av äggstockscancer: 95% av kvinnorna som diagnostiserats med äggstockscancer kommer att få denna behandling. Det har gått 15 år sedan publiceringen av resultaten från Gynecologic Oncology Group (GOG) 158, en 840-patient noninferiority-studie ledd av Robert Ozols som etablerade carboplatin som en lämplig ersättning för cisplatin vid den första behandlingen av avancerad äggstockscancer efter primär debulkingoperation. Kliniker som behandlar gynekologiska maligniteter kan recitera kapitel och vers om vad som är involverat i administrering av karboplatin/paklitaxel-regimen och förutse dess toxiciteter. Trots vår mångåriga erfarenhet, inklusive globala studier som använder den ursprungliga karboplatin / paklitaxel-regimen som en kontroll medan vi undersöker tillägg och dos/schemaändringar, bör vi inte lulled att tro att majoriteten av patienterna kommer att segla genom denna terapi. Här reflekterar vi över vår erfarenhet av att administrera karboplatin/paklitaxel-regimen till många patienter med äggstockscancer under det senaste decenniet och en halv. Medan vissa av dessa reflektioner representerar våra personliga åsikter, hoppas vi att det vi har att säga hjälper läsarna att bli mer bekanta med de viktigaste frågorna.

den framgångsrika kombinationen av karboplatin och paklitaxel var resultatet av inledande forskningsinsatser inriktade på karboplatins farmakologi och dess kliniska utveckling som ägde rum vid Royal Marsden Hospital/Institute of Cancer Research. Dessa studier leddes av Hilary Calvert, en lärjunge till Eve Wiltshaw, som hade etablerat cisplatins oöverträffade aktivitet i äggstockscancer. Calvert-formeln för dosering av karboplatin, förstärkt av de initiala farmakodynamiska observationerna av Merrill Egorin och kollegor som fokuserade på läkemedlets dosbegränsande toxicitet för att sänka blodplättantalet, blev allmänt antagen som ett tillförlitligt sätt att bestämma den maximala initiala karboplatindosen som säkert kunde administreras till kemoterapinaiva patienter.

Karboplatins vanliga dubbelpartner, paklitaxel, en vattenolöslig förening som först isolerades från barken i Stillahavsträdet av US Department of Agriculture för National Cancer Institute, introducerades på 1980-talet för klinisk studie i en formulering baserad på cremophor solubilization. Betydande problem uppstod under mödosamma fas i-försök: inte bara krävde paklitaxel speciell slang för administrering, men behandling ledde också till plötsliga dödsfall från anafylaksi, vilket resulterade i att utvecklingen upphörde. Utvecklingen återupptogs inte förrän en kombination av åtgärder såsom glukokortikoidpremedicinering (ges oralt, med början på kvällen och morgonen före den första administreringen av paklitaxel) och förlängning av administreringen gav reproducerbar säkerhet. Viktigast av allt var dessa åtgärder kopplade till enastående omvårdnadspraxis, såsom att observera patienter noggrant, särskilt under de första minuterna av administrering av läkemedlet och periodiskt därefter. Paclitaxels aktivitet i äggstockscancer, som ursprungligen demonstrerades av William McGuire och kollegor, ledde till fas III-studier som resulterade i att dess förskjutande cyklofosfamid och andra läkemedel i första linjens kombinationsregimer som användes vid behandling av äggstockscancer.

det nuvarande behandlingsparadigmet för patienter med äggstockscancer fortsätter att förlita sig på en platinum / taxane doublet: karboplatin / paklitaxel Q21-dagars ryggrad som används i GOG 158 har varit jämförelsearmen för flera försök som försöker förbättra de ursprungliga höga svarsfrekvenserna och mer gynnsamma progressionsfria och totala överlevnadsresultat som ses i försöket. Ännu större studier än GOG 158 testade mestadels paclitaxel dos/schema ändringar eller tillägg av riktade läkemedel i försök att förbättra de ursprungliga resultaten. Bortsett från kontroversen kring intraperitoneal (IP) terapi för patienter som har genomgått framgångsrik cytoreduktion till mindre än 1 cm kvarvarande sjukdom (nyligen diskuterad för onkologi av Keiichi Fujiwara och Robert Ozols), skulle vi vilja kommentera paclitaxel dos/schema förändringar.

den japanska gynekologiska Onkologigruppen (JGOG) studerade veckovis dosering av paklitaxel-ett schema som var optimalt jämfört med Q3-veckorsschemat vid bröstcancer för enstaka paklitaxel–och kombinerade detta med q21-dagars karboplatin. En slående överlevnadsfördel observerades, liksom imponerande långsiktiga resultat. I en nyare GOG-studie observerades fördelen med detta veckoschema endast hos minoriteten av patienter som inte fick bevacizumab i ett q21-dagars schema. Andra grupper har rapporterat om ytterligare jämförande studier; deras resultat har ökat osäkerheten kring paclitaxel dos / schema förändringar som en determinant av resultatet i äggstockscancer. Tolerans är en annan aspekt av sådana schemaändringar som är viktigt att tänka på; detta kommer att vara i fokus för de kommande avsnitten.

hematologisk toxicitet

trombocytopeni är den dosbegränsande toxiciteten hos karboplatin, och detta var en viktig faktor när Egorin och kollegor utvecklade den initiala farmakodynamiska doseringen i en studie som inkluderade patienter med onormal njurfunktion. Paklitaxel minskar effekten av karboplatin på blodplättantalet och påskyndar faktiskt återhämtningen från platinainducerad märgundertryckning-en effekt som är särskilt uppenbar när platina/paklitaxel dubbletter jämförs med andra platinadubbletter eller används hos tidigare behandlade patienter. Det är osannolikt att ett område under kurvan (AUC)-baserad första dos av karboplatin hos en kemoterapinaiv patient kommer att resultera i dosbegränsande hematologisk toxicitet: blodplättantal som sjunker under 50 000/AUCL och kräver trombocyttransfusioner för blödning hos tidigare obehandlade patienter är extremt ovanliga händelser, särskilt när karboplatin administreras i kombination med paklitaxel. Eftersom denna karboplatintoxicitet vanligtvis börjar dyka upp efter dag 14 och är förutsägbart kumulativ, bör man använda Nadir-blodplättantalet i föregående cykel och baslinjen vid återhämtning som signaler för att överväga en dosreduktion av karboplatin. Till exempel, om blodplättantalet är över 200 000/OC i början av cyklerna 1 och 2, men knappt är över 100 000/oc i början av cykel 3, är en förebyggande dosjustering som sänker AUC med 20% lämplig (även om detta inte skulle krävas genom protokolljusteringar som är beroende av droppar under det normala intervallet för trombocytantal). Märgtolerans i föregående cykel (som bestäms av blodplättsnadir och återhämtning) är den bästa guiden för dosering i efterföljande cykel; faktum är att frånvaron av någon effekt på trombocytantalet är en signal om att karboplatin kan ha underdoserats. Om trombocytantalet inte sjunker till dosbegränsande nivåer är det dessutom osannolikt att patienten kommer att utveckla kliniskt signifikant neutropeni. En relaterad följd: granulocytkolonistimulerande faktoradministration är sällan, om någonsin, nödvändig hos patienter som är naiva mot kemoterapi.

naturligtvis förväntas paklitaxel lägga till en egen myelosuppression-och det gör det, särskilt när det ges varje vecka. Detta och andra praktiska aspekter är skäl till varför seniorförfattaren i flera år har föredragit en” delad dos ” -behandling på dag 1 och 11 i cykeln: om doseras inte högre än 100 mg/m2, är paklitaxels effekter på perifert blodtal nadirs (som vanligtvis förekommer på dag 11 kg 1) övergående och kanske minskar karboplatininducerad trombocytopeni. Som tidigare nämnts accelererar paklitaxel benmärgsåtervinning, minskar trombocyttoxiciteten och främjar förmågan att ge nästa dubblettcykel i tid-vilket sannolikt ökar säkerheten för detta föreslagna ”delad dos”-schema.

neuropati

förutom vid veckovisa regimer görs justeringar av dosen av paklitaxel främst på grund av perifer neuropati. Det finns inga kliniskt tillämpliga kvantifierbara mått på sensorisk neuropati, men analyser av randomiserade studier förstärker förhållandet mellan neurotoxicitet och taxandos och schema. Encyklopediska listor över toxiciteter bör inte distrahera läkaren från vikten av att personligen övervaka sensorisk neuropati-eftersom detta är den dosbegränsande toxiciteten som oftast uppträder i försök att slutföra 6 behandlingscykler. Bedömning av patientrapporterade parestesier från cykel till cykel är det mest tillförlitliga sättet att upptäcka detta problem tidigt. Även om symtomen inte lätt kvantifieras, kommer patienter ofta att beskriva deras början, plats och varaktighet. Därför kan det inte betonas tillräckligt att vårdgivare direkt och rutinmässigt måste fråga om omfattningen och mönstret av parestesier. Kontinuerliga parestesier under hela intervallet mellan cyklerna bör leda till att dosreduktioner genomförs, och om parestesierna når en kontinuerlig nivå av grad 2, ska paklitaxel stoppas. I jgog-studien var paklitaxel varje vecka associerad med större neuropati än q3-veckors administrering. Det är anmärkningsvärt att detta fortfarande är den enda första linjens försök där taxandosering var en determinant för överlevnad av äggstockscancer. Om det inte var för denna fördel skulle det finnas liten motivering för att fortsätta ett neurotoxiskt läkemedel när medicinering krävs för att förbättra dess symtom (dvs. pågående grad 2 eller högre neuropati). I själva verket kommer neuropati alltid att förvärras i 2 till 3 veckor efter att paklitaxel administrerats; det kan så småningom leda till försämring av dagliga aktiviteter som kan vara irreversibla. Allvarlig neuropati efter endast 1 eller 2 cykler är sällsynt, men om detta inträffar kan det motivera att docetaxel ersätts med paklitaxel. Utöver de tidiga cyklerna kan man ifrågasätta om risk / nytta avvägningen i samband med ytterligare taxandosering garanterar fortsatt läkemedel-särskilt med tanke på att platinum i första linjens försök verkade vara den viktigaste determinanten av resultatet. Därför bör stopp av paklitaxel övervägas när det finns ihållande neuropati av grad 2; kliniska prövningsresultat återspeglar dessa typer av protokolldrivna dosjusteringar och stora variationer i taxanadministration. I allmänhet bör gabapentin inte rutinmässigt användas för att undertrycka neuropatisymtom, men detta kan övervägas om symtom stör sömn eller dagliga aktiviteter. Tänk också på att smärta till följd av tillväxtfaktorstöd kan vara en förvirrande. Läkare måste dämpa patienternas rädsla för justeringar av paklitaxeldosen och försäkra dem om att dessa är en del av god klinisk praxis och sannolikt inte äventyrar överlevnaden.

de föregående anmärkningarna om paklitaxelassocierad sensorisk neuropati var ännu mer relevanta under cisplatin-eran, på grund av den mycket större neurologiska skadan som härrör från cisplatin i motsats till karboplatin. Förskjutna doser av paklitaxel och cisplatin, med cisplatin som ges dagen efter administrering av paklitaxel, förväntas minska den accelererade risken för sensorisk neuropati genom att minimera de farmakologiska interaktioner som skulle medföra risk för neuropati. Nanopartikel albuminbunden paklitaxel (nab-paklitaxel), som saknar paklitaxels cremophor effekt, erbjuder ännu ett sätt att minimera farmakologiska interaktioner av två läkemedel som kan resultera i att accelerera kumulativ sensorisk neuropati.

andra toxiciteter

paklitaxel orsakar håravfall: denna effekt blir uppenbar 3 veckor efter administrering av läkemedlet och kvarstår i allmänhet under hela behandlingen, med hårväxt noterad inom 3 till 6 månader efter avslutad paklitaxel. Även om det nästan alltid är reversibelt är håravfall en av de främsta orsakerna till minskad livskvalitet för kvinnor som behandlas med karboplatin/paklitaxel-regimen. Den sena Syd-laxen introducerade kalla kepsar på 1970-talet när doxorubicin införlivades i bröstcancerarmamentarium. Kalla kepsar fungerar genom att sänka temperaturen i hårbotten; den resulterande vasokonstriktionen och minskningen av hårfollikelmetabolismen minskar effekterna av paklitaxel på hårsäckarna. Även om resultaten varierar visade ett stort nationellt register i Nederländerna att upp till 50% av hårbottenkylda patienter inte hade huvudskydd under sin senaste taxankemoterapi.

karboplatin utvecklades i början av 1980-talet för att övervinna några av de allvarliga toxiciteterna hos cisplatin. Det sänkte markant potentialen för nefrotoxicitet, ototoxicitet och hyperemesis som ses med cisplatin. När det testades av Bristol-Myers Squibb var carboplatin den enda platina bland ett dussin nonnephrotoxiska analoger som inte framkallade kräkningar när de administrerades till illrar. Efterföljande prekliniska studier (på råttor) av Platinum och deras interaktion med membranorganisk katjontransportör 2 (OCT2) visade tydligt att karboplatin-till skillnad från cisplatin-interagerar endast minimalt med OCT2 närvarande i njurtubuli och cochlea. Man kan generellt försäkra patienter om den låga risken för nefrotoxicitet, ototoxicitet och hyperemesis med karboplatin, medan man å andra sidan betonar dess hematologiska toxiciteter. Man bör dock understryka (som tidigare noterat) att trombocytopeni är den bästa indikatorn på karboplatins effekter; detta har visats inte bara av kliniska prövningar utan också av Bristol-Myers Squibb-databaser. En annan stor fördel med karboplatin över cisplatin, förutom det gynnsamma icke-marrow organtoxicitetsspektret, är den mycket större förutsägbarheten för den förstnämnda farmakodynamiska effekterna.

det är viktigt att spendera tid med patienten, personligen granska de förväntade biverkningarna av behandlingen. Tryckt information, även om den är potentiellt användbar som en resurs, om den inte diskuteras direkt från början, kan främja onödig rädsla och kanske inte tillräckligt betonar vad man kan förvänta sig.

andra rekommenderade metoder vid behandling med karboplatin/paklitaxel

medan karboplatin / paklitaxel är en ganska enkel dubblett att administrera, bör man inte underskatta risken för problem som uppstår på grund av komorbiditeter och avancerade cancerpresentationer. Det är viktigt att vara uppmärksam på detaljerna i patientens historia för att hjälpa henne att komma igenom det nödvändiga antalet cykler.

innan behandlingen påbörjas bör man kontrollera om kortikosteroider är kontraindicerade (t.ex. som de är hos patienter med aktiv hepatit, okontrollerad diabetes eller psykoser). Substitution av nab-paklitaxel mot paklitaxel bör övervägas (men är beroende av tillgång till denna läkemedelsberedning). Användning av nab-paklitaxel övervinner också svårigheter med venös åtkomst och gör det ofta onödigt att använda centrala venösa linjer för att leverera 6 cykler karboplatin/paklitaxel.

att gå över en patients lista över mediciner med ett öga på att stoppa eller ersätta något som potentiellt kan orsaka problem kan vara till hjälp. Möjliga problemläkemedel inkluderar aspirin och diuretika. Aspirin kan onödigt öka risken för gastrit och blödning och kan utlösa onödig upparbetning och, vid inställning av en lägre hemoglobinnivå, otillbörliga bekymmer om buksmärta komplicerad av behandlingsrelaterad anemi. Om möjligt, ersätt andra klasser av antihypertensiva medel för diuretika, eller överväga intermittent användning av loopdiuretika. Det är också klokt att råda patienter att minska antalet piller de tar, eftersom varje tablett-eller kapselintag kan framkalla kräkningar. Några av dessa metoder är överföringar från cisplatindagar, när elektrolytobalanser var vanliga, men de gäller i viss utsträckning för karboplatin.

specifika kommentarer om pågående debatter om karboplatin och paklitaxel schemaläggning

1. Fokusera inte på antalet vita blodkroppar och det absoluta neutrofilantalet (ANC) utom när en patient är febril eller pancytopenisk (inklusive ett lågt antal blodplättar); kom ihåg att trombocytantalet är den viktigaste indikatorn på karboplatintoxicitet. Man kan göra om dubbletten när ANC är under 1000 celler/UCL så länge trombocytantalet har visat snabb återhämtning och det absoluta monocytantalet Plus ANC totalt 1000/UCL (monocyter är ett tecken på rebounding marrow, och det är också ökningen av blodplättar som uppstår när antalet vita celler sjunker). Faktum är att den uppdelade dosregimen dokumenterar sådana mönster bättre genom dosering vid paklitaxel ANC nadir; denna regim kan också möjliggöra bättre titrering av läkemedelsdoser.

2. Veckokarboplatin, validerad som icke-underlägsen q3-veckors karboplatin i den senaste ICON8-studien, kräver ytterligare diskussion vid publicering av försökets fullständiga resultat. Seniorförfattaren har sett fall där läkare var förvirrade över fortsatt dosering: de var osäkra på vilket medel som bidrog till observerade hematologiska förändringar, eller vilket medel som var den skyldige när ett utslag väckte oro för överkänslighet. Dessutom kan de erforderliga veckovisa antiemetika orsaka kaos med patientens tarmar, liksom orsaka andra problem. (Observera: paklitaxel som enda medel kräver endast små doser dexametason för att skydda mot dess milda associerade illamående-om någon.)

3. Veckopaklitaxelregimer måste genomgå frekventa ändringar i dosen eller kräva tillsats av tillväxtfaktorstöd. Vi publicerade nyligen data om patienttolerans för ett uppdelat dospaklitaxelschema som vi använde före publicering av JGOG-studierna på veckopaklitaxel; under vissa omständigheter fanns det farhågor om intolerans mot de högre paklitaxeldoserna, såsom hos svaga patienter med avancerade presentationer som krävde neoadjuvant kemoterapi.

4. Tabellen sammanfattar medianprogressionsfri överlevnad och total överlevnadsdata från globala fas III-studier, som börjar med Gog 158 noninferiority-studien som resulterade i att karboplatin förskjuter cisplatin i upfront platinum doublet. De enastående resultaten av JGOG 3016 gjorde den veckovisa paklitaxelregimen till den främsta löparen, men dessa resultat replikerades inte av MITO-7 (kanske på grund av den lägre dosen av paklitaxel som användes) eller av GOG 262 (som endast visade en fördel för veckovis behandling när bevacizumab inte användes). Den senaste publiceringen av ICON8 lägger till en annan rynka i debatten: denna studie verkar validera användningen av veckovis dosering för både karboplatin och paklitaxel. Fullständig publicering av ICON8-data behövs innan ändringar i schema och administreringsväg, såsom de som representeras av GOG 252-resultaten, kan införlivas i behandlingsriktlinjerna.

slutsats

sedan publiceringen av GOG 158 har IV-karboplatin/paklitaxel doublet 6-cyklerna blivit den vanliga kemoterapi-ryggraden för patienter med äggstockscancer efter primär kirurgisk debulking. Fas III-studier där bevacizumab har lagts till i både IP-och IV-standardregimer har väckt tvivel om fördelarna med IP-vägen för optimalt cytoreducerade patienter och om det veckovisa paklitaxelschemat för alla andra. Fullständig publicering av dessa väl genomförda försök väntar innan riktlinjer antas för frågor kring karboplatin / paklitaxel-dubbletten. Debatter pågår om det optimala schemat och administreringsvägen och frågan om huruvida man ska lägga till bevacizumab. Onkologer bör dock vara bekanta med förväntade toxiciteter som neuropati och håravfall, samt kunniga om strategier för att justera karboplatindosering för att maximera nyttan och minimera risken för cytopenier och behovet av tillväxtfaktorer.

finansiell information: författarna har inget betydande ekonomiskt intresse i eller annat förhållande till tillverkaren av någon produkt eller leverantör av någon tjänst som nämns i denna artikel.

1. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Fas III-studie med karboplatin och paklitaxel jämfört med cisplatin och paklitaxel hos patienter med optimalt resekterad stadium III äggstockscancer. J Clin Oncol. 2003;21:3194-200.

2. Wiltshaw e, Kronor T. fas II-studie av cis-diklorodiamminplatinum (II) (NSC-119875) vid avancerat adenokarcinom i äggstocken. Cancer Behandla Rep. 1976; 60: 55-60.

3. Rozencweig m, Von Hoff DD, Slavik m, Muggia FM. Cis-diamminedichloroplatinum II (DDPP): ett nytt läkemedel mot cancer. Ann Intern Med. 1977;86:803-12.

4. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Karboplatin dosering: prospektiv utvärdering av en enkel formel baserad på njurfunktion. J Clin Oncol. 1989;7:1748-56.

5. Jodell DI, Egorin MJ, Canetta RM, et al. Förhållanden mellan karboplatinexponering och tumörrespons och toxicitet hos patienter med äggstockscancer. J Clin Oncol. 1992;10:520-8.

6. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyklofosfamid och cisplatin jämfört med paklitaxel och cisplatin hos patienter med stadium III och stadium IV äggstockscancer. N Engl J Med. 1996;334:1-6.

7. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomiserad intergruppstudie av cisplatin-paklitaxel kontra cisplatin-cyklofosfamid hos kvinnor med avancerad epitelial äggstockscancer: treåriga resultat. J Natl Cancer Inst. 2000;92:699-708.

8. Äggstocksepitelial, äggledare och primär peritoneal cancerbehandling (PDQ) – hälso – och sjukvårdspersonal Version. https://www.cancer.gov/types/ovarian/hp/ovarian-epithelial-treatment-pdq. Åtkomst 10 Juli 2018.

9. Fujiwara K, Ozols R. punkt / kontrapunkt. Finns det fortfarande en roll för intraperitoneal platinabehandling i äggstockscancer? Onkologi (Williston Park). 2018;32:75-9.

10. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, et al. Dostät paklitaxel en gång i veckan i kombination med karboplatin var 3: e vecka för avancerad äggstockscancer: en öppen, randomiserad, kontrollerad fas 3-studie. Lancet. 2009;374:1331-8.

11. Katsumata N, Yasuda M, Isinoshi S, et al. Långsiktiga resultat av dostät paklitaxel och karboplatin jämfört med konventionell paklitaxel och karboplatin för behandling av avancerad äggstockscancer, äggledare eller primär peritoneal cancer (JGOG 3016): en randomiserad, kontrollerad öppen studie. Lancet Oncol. 2013;14:1020-6.

12. J, Brady MF, Penson RT, et al. Veckovis vs varje-3-veckors paklitaxel och karboplatin för äggstockscancer. N Engl J Med. 2016;374:738-48.

13. Egorin MJ, Van Echo DA, Tipping SJ, et al. Farmakokinetik och dosreduktion av cis-diammin (1,1-cyklobutanedicarboxylato) platina hos patienter med nedsatt njurfunktion. Cancer Res. 1984; 44: 5432-8.

14. MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Paclitaxel plus platinabaserad kemoterapi jämfört med konventionell platinabaserad kemoterapi hos kvinnor med återfall av äggstockscancer: ICON4/AGO-OVAR-2.2-studien. Lancet. 2003;361:2099-106.

15. Kudlowitz D, Velastegui A, Musa F, Muggia F. Carboplatin (var 21: e dag) och delad dos paklitaxel (dag 1, 11): motivering och tolerans vid kemoterapi-na-kvinnor med högkvalitativa epitelcancer av Mullerian ursprung. Cancer Chemother Pharm. 2018 Mar 7.

16. Kudlowitz D, Muggia F. definiera risker för taxan neuropati: insikter från randomiserade kliniska prövningar. Clin Cancer Res. 2013; 19: 4570-7.

17. Brady MF, et al. Fas III randomiserad studie av cisplatin kontra paklitaxel kontra cisplatin och paklitaxel hos patienter med suboptimal stadium III eller IV äggstockscancer: en gynekologisk onkologisk gruppstudie. J Clin Oncol. 2000;18:106-15.

18. International Collaborative Ovarian Neoplasm Group. Paklitaxel Plus karboplatin jämfört med standardkemoterapi med antingen karboplatin eller cyklofosfamid, doxorubicin och cisplatin hos kvinnor med äggstockscancer: ICON3 randomiserad studie. Lancet. 2002;360:505-15.

19. Kudlowitz D, Muggia F. kliniska egenskaper hos taxan neuropati. Läkemedel Mot Cancer. 2014;25:495-501.

20. Brundage M, Gropp M, Mefti M, et al. Hälsorelaterad livskvalitet vid återkommande platinakänslig äggstockscancer-resultat av CALYPSO-studien. Ann Oncol. 2012;23:2020-7.

21. det är en av de mest populära och mest populära. Hårbottenkylning för hårskydd och tillhörande egenskaper hos 1411 kemoterapipatienter-resultat från det nederländska Hårbottenkylningsregistret. Acta Oncol. 2012;51:497-504.

22. Det finns många olika typer av program. Platinum antitumörkomplex: 50 år sedan Barnett Rosenbergs upptäckt. J Clin Oncol. 2015;33:4219-26.

23. Ciarimboli G. Membrantransportörer som mediatorer av cisplatin biverkningar. Anticancer Res. 2014; 34: 547-50.

24. Pignata S, Scambia G, Katsaros D, et al. Karboplatin plus paklitaxel en gång i veckan jämfört med var 3: e vecka hos patienter med framskriden äggstockscancer (MITO-7): En randomiserad, multicenter, öppen fas 3-studie. Lancet Oncol. 2014;15:396-405.

25. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Inkorporering av bevacizumab vid primär behandling av äggstockscancer. N Engl J Med. 2011;365:2473-83.

26. Perren TJ, Swan AM, Pfisterer J, et al; ICON7 utredare. En fas 3-studie av bevacizumab vid äggstockscancer. N Engl J Med. 2011;365:2484-96.

27. Walker JL, Brady MF, DiSilvestro PA, et al. En klinisk fas III-studie av bevacizumab med IV kontra IP-kemoterapi i äggstockscancer, äggledare och primärt peritonealt karcinom: en NRG-Onkologistudie. Presenteras på: 47: e årsmötet i Society of Gynecologic Oncology; Mars 19-22, 2016; San Diego, CA. Abstrakt LBA6.

28. Klämma AR, McNeish I, Dean A, et al. ICON8: en gcig fas III randomiserad studie som utvärderar veckovis dostät kemoterapiintegration i första linjens epitel ovarie / äggledare / primär peritoneal karcinombehandling: resultat av primär progressionsfri överlevnadsanalys. Ann Oncol. 2017; 28 (5 suppl):v605-v649.