A colpo d’occhio

La ghiandola tiroidea produce due ormoni correlati, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), che svolgono un ruolo critico nell’omeostasi termogenica e metabolica. T4 e T3 sono normalmente sintetizzati e rilasciati in risposta a un segnale ipofisario ipotalamico combinato mediato dall’ormone stimolante la tiroide (TSH) dall’ipofisi anteriore e dall’ormone di rilascio della tireotropina (TRH) dall’ipotalamo. C’è un feedback negativo dalla concentrazione dell’ormone tiroideo, principalmente T3, alla produzione di TSH, causando il movimento totale di T4, T3 totale, T4 libero e T3 libero in opposizione alla concentrazione di TSH.

L’ipotiroidismo è una condizione in cui la ghiandola tiroidea è funzionalmente inadeguata. Le cause dell’ipotiroidismo includono disturbi autoimmuni, come la tiroidite di Hashimoto, la tiroidite atrofica e la tiroidite postpartum; carenza di iodio, la causa più comune di ipotiroidismo nelle aree sottosviluppate; difetti congeniti; farmaci o trattamenti che possono causare ipotiroidismo; ipotiroidismo centrale in cui la tiroide non è stimolata dall’ipofisi o dall’ipotalamo; e processi infiltrativi che possono danneggiare la tiroide, l’ipofisi o l’ipotalamo. Queste diverse cause di ipotiroidismo sono spesso correlate. Di solito, la causa esatta dell’ipotiroidismo non può essere definitivamente differenziata.

Quando bassi livelli di ormone tiroideo sono il risultato di un fallimento dell’ipotalamo a secernere TRH, che, a sua volta, stimola l’ipofisi anteriore a produrre TSH, l’ipotiroidismo risultante è ipotiroidismo ipotalamico, noto anche come ipotiroidismo terziario. L’ipotiroidismo ipotalamico appartiene al gruppo di ipotiroidismi noti collettivamente come ipotiroidismo centrale. Ipotiroidismo causa da diminuita TSH dall’ipofisi anteriore è un altro ipotiroidismo centrale. L’ipotiroidismo ipotalamico può essere idiopatico o derivare da una malattia ipotalamica dimostrabile.

La mancanza di ormone tiroideo prodotto dalla ghiandola tiroidea come conseguenza del fallimento dell’ipotalamo di avviare la produzione di TSH nell’ipofisi anteriore presenta gli stessi segni e sintomi osservati con altre condizioni ipotiroidee (cioè affaticamento, intolleranza al freddo, aumento di peso, depressione e pelle secca).

Il trattamento prevede la sostituzione degli ormoni tiroidei e, in alcuni casi, la rimozione chirurgica di un tumore precipitante.

Quali test devo richiedere per confermare il mio Dx clinico? Inoltre, quali test di follow-up potrebbero essere utili?

TSH e T4 libero sono i soliti strumenti diagnostici di laboratorio nella diagnosi di ipotiroidismo. Nell’ipotiroidismo a causa di un disturbo ipotalamico, il T4 libero è diminuito. T3 non è generalmente affidabile nella diagnosi di ipotiroidismo. Misurare il T4 libero o altri analiti non identificherà la causa dell’ipotiroidismo come ipotalamico.

Normalmente, il TSH è il test più sensibile nella diagnosi di ipotiroidismo, poiché la relazione tra TSH e T4 libero è log / lineare. La variazione intraindividuale per T4 gratuito è piuttosto piccola. Pertanto, qualsiasi piccola carenza di T4 libero sarebbe percepita dall’ipofisi rispetto al set point dell’individuo e causerebbe una risposta amplificata e inversa in TSH. Nei pazienti con un fallimento dell’ipotalamo, questo feedback negativo non è visto. Poiché il TSH non può dimostrare il normale feedback negativo, usato da solo, il TSH non è diagnostico per gli ipotiroidismi centrali. Un TSH combinato e T4 libero sono pensati per essere un approccio migliore.

Ci sono fattori che potrebbero influenzare i risultati di laboratorio? In particolare, il paziente prende farmaci-farmaci OTC o prodotti di erboristeria-che potrebbero influenzare i risultati di laboratorio?

Le interferenze possono oscurare la diagnosi di ipotiroidismo ipotalamico o complicare il monitoraggio dell’efficacia della terapia sostitutiva tiroidea.

La maggior parte dei test della tiroide viene eseguita da un saggio immunologico in cui i ligandi etichettati e non etichettati competono per un numero limitato di siti anticorpali o saggi immunometrici in cui un anticorpo è legato a una superficie solida piuttosto che a un anticorpo. La reattività crociata degli autoanticorpi o degli anticorpi eterofili può influenzare l’accuratezza diagnostica dei test basati sul legame competitivo.

Il termine anticorpi eterofili è spesso applicato liberamente ad anticorpi relativamente deboli con siti di attività multipli, noti come autoanticorpi, osservati nei disturbi immunitari; anticorpi ampiamente reattivi indotti da infezioni o esposizione a terapia contenente anticorpi monoclonali di topo (HAMA); o immunoglobuline umane anti-animali prodotte contro antigeni ben definiti e specifici dopo esposizione ad agenti terapeutici contenenti antigene animale o per immunizzazione accidentale attraverso esposizione ad antigeni animali.

Questi ultimi, anticorpi anti-animali umani (HAAA), sono forti reattori. HAMA e HAAA influenzano i saggi immunometrici più di quanto influenzino i semplici saggi immunologici competitivi. Nei test immunometrici, HAMA e HAAA possono formare un ponte tra gli anticorpi di cattura e segnale. Gli autoanticorpi e le interferenze degli anticorpi eterofili possono talvolta essere rilevati semplicemente utilizzando un metodo diverso del produttore che impiega un anticorpo leggermente diverso. I test in cui le diluizioni sono accettabili, come T4 totale, T3 totale o TSH, ma non T4 libero o T3 libero, possono essere controllati per la linearità della risposta per aiutare a identificare l’interferenza degli anticorpi eterofili.

La maggior parte degli ormoni tiroidei circolanti sono legati alle proteine. Solo quell’ormone che è libero è biologicamente attivo. Variazioni nella proteina legante causano variazioni nelle concentrazioni degli ormoni tiroidei totali. In generale, il TSH sierico è meno influenzato da problemi di legame rispetto a T3 e T4 e T4 è legato più strettamente di T3. T3 e T4 circolano nel corpo legato alla globulina legante la tiroide (TBG); transtiretina, formalmente nota come prealbumina legante la tiroxina; e albumina sierica. Cambiamenti fisiologici verso una maggiore diminuzione totale del legame ormonale disponibile ormone libero. Teoricamente, T3 libero e T4 libero non sono influenzati analiticamente dal legame. In realtà, tutti i metodi liberi sono dipendenti vincolanti a vari livelli.

Fenitoina, carbamazepina, aspirina e furosemide competono con l’ormone tiroideo per i siti di legame proteico e, quindi, aumentano acutamente l’ormone libero e riducono gli ormoni totali. Alla fine, viene ristabilito un equilibrio normale in cui i livelli liberi si normalizzano a scapito dei livelli totali.

L’eparina stimola la lipoproteina lipasi, liberando gli acidi grassi liberi, che inibiscono il legame proteico totale T4 ed elevano il T4 libero.

Gli acidi grassi liberi sono noti per influenzare alcuni metodi.

Gli estrogeni aumentano il TBG, aumentando gli ormoni tiroidei totali.

La malattia del fegato, gli androgeni e la sindrome nefrosica diminuiscono la TBG, diminuendo gli ormoni tiroidei totali.

L’acido acetico indolo, che si accumula nell’uremia, può interferire con il legame della tiroide.

La gravidanza è associata a livelli più bassi di albumina. Pertanto, i metodi dipendenti dall’albumina non sono adatti per accedere allo stato della tiroide durante la gravidanza.

I glucocorticosteroidi possono abbassare il T3 e inibire la produzione di TSH. Questa interazione è di particolare preoccupazione nei pazienti malati e ospedalizzati in cui il TSH elevato nell’ipotiroidismo primario può essere oscurato.

Il propranololo ha un effetto inibitorio sulla conversione da T4 a T3. L’ottanta percento di T3 viene prodotto enzimaticamente nel tessuto non tiroideo mediante 5 monodeiodinazione di T4.

Free T3 e free T4 sono spesso dipendenti dal metodo.

I metodi che utilizzano tag fluorescenti possono essere influenzati dalla presenza di agenti terapeutici o diagnostici correlati ai fluorofori.

Quali risultati di laboratorio sono assolutamente confermativi?

Il test di stimolazione TRH non è più pensato come test di conferma per l’ipotiroidismo ipotalamico, poiché un TSH sufficientemente sensibile può rilevare un TSH basale basso, fornendo le stesse informazioni.

Altrimenti, è stato suggerito che la migliore conferma dell’ipotiroidismo è una valutazione della risposta a una somministrazione di prova di integratore di tiroxina in pazienti con sintomi di ipotiroidismo.

Quali test devo richiedere per confermare il mio Dx clinico? Inoltre, quali test di follow-up potrebbero essere utili?

L’analisi del livello di TRH non è generalmente disponibile, ma può essere visualizzata indirettamente attraverso un test di stimolazione TRH. In passato, il test di stimolazione TRH è stato utilizzato per diagnosticare la malattia ipotalamica ipotiroidea. Se il TSH è basso o normale in presenza di sintomi di ipotiroidismo, è possibile eseguire un test TRH. Nel test TRH viene fornito TRH sintetico. I pazienti normali rispondono con un raddoppio del loro TSH circa 30 minuti dopo l’iniezione. Un paziente con ipotiroidismo ipotalamico mostra una risposta normale, ma il picco viene ritardato a 45-60 minuti dopo l’iniezione. I pazienti con ipotiroidismo ipofisario o ipertiroidismo non rispondono con un aumento del TSH. I pazienti con ipotiroidismo primario mostreranno una risposta TSH esagerata.

Metodi TSH più recenti e più sensibili hanno reso obsoleto il test di stimolazione TRH, poiché il mancato aumento dopo un’iniezione endovenosa di TRH ha la stessa implicazione di un TSH basale soppresso.

Ci sono fattori che potrebbero influenzare i risultati di laboratorio? In particolare, il paziente prende farmaci-farmaci OTC o prodotti di erboristeria-che potrebbero influenzare i risultati di laboratorio?

I livelli di TSH o T4 liberi possono essere diagnosticamente fuorvianti nei casi di anomalie nella funzione ipotalamica o ipofisaria in cui il solito feedback negativo non è visto e il TSH può rimanere entro i limiti normali.

Una combinazione di alto T4 libero e alto TSH può essere indicativa di non conformità terapeutica. L’ingestione acuta della levotiroxina mancata (L-T4) appena prima di una visita della clinica solleva il T4 libero ma non riesce a normalizzare il TSH a causa di “un effetto di ritardo.”Il T4 libero è un indicatore a breve termine, mentre il TSH è un indicatore a lungo termine. Poiché TSH è l’indicatore a lungo termine, non è influenzato dal tempo di ingestione di L-T4.

Durante il test del T4 libero, la dose giornaliera di L-T4 deve essere sospesa fino a dopo il campionamento, poiché il T4 libero è significativamente aumentato al di sopra del basale fino a 9 ore dopo l’ingestione di L-T4. Idealmente, L-T4 deve essere assunto prima di mangiare, alla stessa ora ogni giorno, e almeno 4 ore da altri farmaci. Molti farmaci e persino vitamine e minerali possono influenzare l’assorbimento di L-T4. L-T4 non deve essere assunto con integratori di ferro. I pazienti non devono passare da una marca all’altra di L-T4 e le prescrizioni non devono essere scritte genericamente, in quanto ciò consentirà di passare da una marca all’altra.

Sebbene le concentrazioni dichiarate di L-T4 possano essere le stesse, esistono lievi variazioni tra i produttori farmaceutici in termini di biodisponibilità. Inoltre, le raccomandazioni per la conservazione dei farmaci dovrebbero essere seguite scrupolosamente. Il farmaco deve essere conservato lontano da umidità, luce e aumento delle temperature. Quando si ordinano farmaci, è meglio evitare l’estate per la spedizione.

I livelli di TSH o T4 liberi possono essere diagnosticamente fuorvianti durante i periodi di transizione della funzione tiroidea instabile. Spesso, questi periodi di transizione si verificano nella fase iniziale del trattamento dell’iper o dell’ipotiroidismo o della modifica della dose di L-T4. Ci vogliono 6-12 settimane per la secrezione ipofisaria di TSH per riequilibrare al nuovo stato ormonale. Periodi simili di stato instabile della tiroide possono verificarsi a seguito di un episodio di tiroidite.

T4 libero e TSH hanno ridotto la specificità nei pazienti ospedalizzati con malattia non tiroidea. La maggior parte dei pazienti ospedalizzati ha un T3 totale sierico basso e un T3 libero. Queste anomalie sono vedute con sia la malattia nonthyroid acuta che cronica e sono pensate per essere il risultato di una disfunzione di inibizione centrale di ormone di rilascio ipotalamico. Le linee guida della National Academy of Clinical Biochemistry per il test dei pazienti ospedalizzati con malattie non tiroidee le raccomandazioni includono quanto segue:

• La malattia acuta o cronica non tiroidea ha effetti complessi sui test di funzionalità tiroidea. Quando possibile, il test diagnostico deve essere differito fino a quando la malattia non si è risolta, tranne nei casi in cui esiste un suggerimento di presenza di disfunzione tiroidea.

• I medici devono essere consapevoli del fatto che alcuni test tiroidei sono intrinsecamente non interpretabili in pazienti gravemente malati o in pazienti che ricevono più farmaci.

• Il TSH in assenza di dopamina o terapia con glucocorticoidi è il test più affidabile.

• Il test TSH nei pazienti ospedalizzati deve avere una sensibilità funzionale inferiore a 0,02 mUI / L; altrimenti, i pazienti ipertiroidei malati con TSH profondamente basso non possono essere differenziati dai pazienti con lieve soppressione transitoria del TSH causata da malattie non tiroidee.

• Un T4 libero anormale in presenza di grave malattia somatica è inaffidabile. Nei pazienti ospedalizzati, il test T4 libero anormale dovrebbe riflettersi sul T4 totale. Se sia il T4 libero che il T4 totale sono anormali nella stessa direzione, può esistere una condizione tiroidea. Le anomalie T4 libere e T4 totali discordanti sono più probabili il risultato di malattia, farmaci o un artefatto di test.

• Le anomalie totali del T4 devono essere considerate in relazione alla gravità della malattia del paziente. Un basso T4 nei pazienti non in terapia intensiva è sospetto di ipotiroidismo, poiché bassi livelli totali di T4 nei pazienti ospedalizzati sono più spesso osservati nella sepsi. Se un T4 totale basso non è associato con un TSH elevato ed il paziente non è profondamente malato, ipotiroidismo secondario alla carenza ipofisaria o ipotalamica dovrebbe essere considerato.

• Il T3 inverso formato dalla perdita di un gruppo dello iodio da T4 in cui la posizione degli atomi dello iodio sull’anello aromatico è invertita è raramente utile nell’ambito dell’ospedale, perché paradossalmente i valori normali o bassi possono derivare dalla funzione renale compromessa e dalle concentrazioni basse della proteina legante.

In gravidanza devono essere utilizzati intervalli di riferimento specifici per il trimestre.

Durante la gravidanza, gli estrogeni aumentano il TBG a 2-3 volte i livelli di prepregnancy. Ciò sposta il legame in modo tale che T3 totale e T4 totale siano circa 1.5 volte i livelli non gravidi a 16 settimane di gestazione.

Anche il TSH è alterato durante la gravidanza. Il TSH è diminuito nel primo trimestre a causa dell’attività stimolante la tiroide di HCG. Il calo del TSH è associato a un modesto aumento del T4 libero dall’aumento del TBG. In circa il 2% delle gravidanze, l’aumento del T4 libero porta a una condizione nota come tireotossicosi transitoria gestazionale. Questa condizione può essere associata a iperemesi.

Nel secondo e terzo trimestre, i livelli ormonali liberi diminuiscono del 20-40% al di sotto degli intervalli di riferimento.

Le pazienti gravide che ricevono L-T4 sostitutivo possono richiedere un aumento della dose per mantenere un TSH normale e un T4 libero.

Il TSH ha un’emivita molto breve di 60 minuti ed è soggetto a variazioni circadiane e diurne che raggiungono un picco di notte e raggiungono un nadir tra le 10 del mattino e le 4 del pomeriggio. T4 ha un’emivita molto più lunga di 7 giorni.

Va notato che c’è una diminuzione continua del rapporto TSH/T4 libero da midgestation attraverso il completamento della pubertà. Nell’età adulta, il TSH aumenta negli anziani. Per questi analiti devono essere utilizzati intervalli di riferimento correlati all’età, o almeno intervalli di riferimento aggiustati per il rapporto.

Affinché una variazione del valore dell’analita abbia significato clinico, la differenza dovrebbe prendere in considerazione le variabilità analitiche e biologiche. La grandezza di differenza nella tiroide verifica di valori che riflette un significato clinico durante il monitoraggio del paziente e la risposta alla terapia è:

T4 28 nmol/L (2.2 µg/dL)

freeT4 6 pmol/L ( 0,5 ng/dL)

T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

T3 1.5 pmol/L (0,1 ng/dL)

TSH 0.75 mIU/L